A Bristol-Myers Squibb anunciou a aprovação pela Comissão Europeia do inibidor de checkpoint PD-1 Opdivo para a primeira linha de tratamento de melanoma, bem como para o melanoma avançado (irressecável ou metastático) em adultos, independentemente do status BRAF. A aprovação se baseou nos estudos CheckMate-066 e CheckMate-037.
A aprovação segue a avaliação acelerada do Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP), que classificou o Opdivo como um "medicamento de grande interesse do ponto de vista da saúde pública e, em particular, do ponto de vista da inovação terapêutica".
Opdivo é o único inibidor de PD-1 a receber uma avaliação acelerada na Europa, e é a primeira aprovação da Comissão Europeia para um inibidor PD-1 em qualquer tipo de câncer.
"Estamos continuamente focados no desenvolvimento de novas formas de transformar as perspectivas para pacientes com alguns dos tipos de câncer mais difíceis de tratar e mais mortais", disse Emmanuel Blin, vice-presidente sênior, diretor de comercialização, políticas e operações da Bristol.
A incidência de melanoma tem aumentado em quase todos os países europeus, com uma estimativa de que um a cada cinco doentes desenvolva doença metastática ou avançada. Historicamente, o prognóstico para o estadio avançado do melanoma metastático tem sido ruim: a taxa média de sobrevida para o estadio IV é de apenas seis meses, com uma taxa de mortalidade em um ano de 75%.
CheckMate-066 e CheckMate-037
A aprovação baseia-se em dados de dois estudos de Fase III (Checkmate-066 e 037), que investigaram o Opdivo através das linhas de tratamento e status mutacional com uma dose consistente de 3 mg/kg a cada duas semanas.
"Os dados de Fase III que suportam a aprovação do Opdivo demonstraram tanto a taxa de sobrevida como de resposta global superiores para os doentes sem tratamento prévio com melanoma avançado, contra o padrão de atendimento", disse Dirk Schadendorf, diretor da Clínica de Dermatologia do Hospital Universitário de Essen, Alemanha. "É uma nova opção importante para pacientes com melanoma avançado na União Europeia, especialmente considerando os benefícios de longo prazo nesta categoria tratamento", acrescentou.
O CheckMate-066 é um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando Opdivo (n=210) com a quimioterapia dacarbazina (DTIC) (n=208) em doentes com melanoma avançado virgens de tratamento. É o primeiro estudo de fase III de um inibidor de PD-1 a demonstrar sobrevida global superior em melanoma avançado, com uma taxa de sobrevida em um ano de 73% para Opdivo versus 42% para DTIC, e uma redução de 58% do risco de morte em pacientes tratados com Opdivo (hazard ratio 0,42 / 99,79% CI, 0,25-0,73; P<0,0001).
A taxa de resposta objetiva (TRO) também foi significativamente maior para Opdivo do que para DTIC (40% vs. 14%, P<0,0001). O endpoint primário foi sobrevida global. Os endpoints secundários incluíram a sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta objetiva por critérios RECIST v1.1.
A segurança foi relatada em todos os pacientes tratados nos braços Opdivo e DTIC. Menos interrupções foram observadas com Opdivo (6,8% vs. 11,7%), bem como eventos adversos relacionados ao tratamento de graus 3/4 (11,7% vs. 17,6%), que foram controlados utilizando algoritmos de segurança estabelecidos. Os eventos adversos mais comuns relacionados ao Opdivo foram fadiga (20%), prurido (17%), e náuseas (16,5%).
Eventos adversos comuns no braço DTIC foram consistentes com relatórios anteriores e incluem náusea (41,5%), vómitos (21%), fadiga (15%), diarreia (15%) e toxicidade hematológica. Nenhuma morte foi atribuída à toxicidade dos medicamentos.
CheckMate-037 é um estudo de fase III randomizado, aberto, controlado de Opdivo (n=272) versus a quimioterapia de escolha do investigador (ICC) (n= 133) - dacarbazina como agente único ou carboplatina com paclitaxel - em doentes com melanoma avançado previamente tratados com Yervoy (ipilimumabe), e, em caso de mutação BRAF positiva, um inibidor de BRAF.
Os endpoints primários do estudo foram taxa de resposta objetiva e sobrevida global. Numa análise interina planejada da taxa de resposta global, uma melhoria de 32% foi observada no braço Opdivo (95% CI, 23,5% -40,8%) contra 11% no braço da quimioterapia de escolha do investigador (95% CI, 3,5% -23,1%). A maioria das respostas (87%) estavam em curso nos pacientes que receberam Opdivo. Respostas ao Opdivo foram demonstradas em pacientes com ou sem a mutação BRAF e independentemente da expressão de PD-L1.
A segurança foi relatada em todos os pacientes tratados com Opdivo (n=268) e ICC (n=102). A maioria dos eventos adversos relacionados com o tratamento com Opdivo foram de graus 1/2 e gerenciados usando algoritmos de tratamento recomendados. Eventos adversos de graus 3/4 relacionados com o fármaco foram menos frequentes para o braço Opdivo (9% vs. 31% dos pacientes tratados com quimioterapia).
Interrupções do tratamento devido a eventos adversos de qualquer grau relacionadas com as drogas ocorreram em 3% dos doentes tratados com Opdivo e 7% dos pacientes que receberam ICC. Não houve mortes relacionadas à toxicidade das drogas.
A aprovação também foi baseada em dados de um estudo de Fase 1b (estudo 003) em melanoma avançado ou metastático recidivado, o que demonstrou a primeira caracterização de benefícios e riscos do Opdivo em melanoma avançado.
Dos 306 pacientes previamente tratados inscritos no estudo, 107 tinham melanoma e receberam Opdivo a uma dose de 0,1mg/kg, 0,3mg/kg, 1mg/kg, 3mg/kg, ou 10mg/kg a cada duas semanas por no máximo dois anos. Nesta população de doentes, a resposta objetiva foi relatada em 33 pacientes (31%), com uma mediana de duração de resposta de 22,9 meses (95% CI:17,0) (95% CI:NR).
A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 3,7 meses (95% CI:1,9) (95% CI:9,3). A mediana de sobrevida global foi de 17,3 meses (95% CI:12,5) (95% CI:36,7), e as taxas mínimas estimadas de sobrevida global foram de 63% (95% CI:53) (95% CI:71) em um ano, 48% (95% CI:38) (95% CI:57) em dois anos, e 41% (95% CI:31) (95% CI:51) em três anos.
Referência: http://www.marketwatch.com/story/european-commission-approves-bristol-myers-squibbs-opdivo-nivolumab-the-first-and-only-pd-1-checkpoint-inhibitor-approved-in-europe-for-both-first-line-and-previously-treated-advanced-melanoma-patients-2015-06-19?reflink=MW_news_stmp
