A oncologista Angélica Nogueira-Rodrigues (foto), presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA/GBTG), analisa os estudos que concentram as atenções no encontro anual da Society of Gynecologic Oncology (SGO), realizado entre 24 e 27 de março em New Orleans, Estados Unidos.
1. Destaques em carcinoma epitelial de ovário (CEO)
Após a incorporação dos inibidores de angiogênese e de PARP (iPARP) em diferentes cenários do CEO, e da expectativa de eficácia da imunoterapia nestes contextos, a SGO 2018 foi marcada por dados preliminares das combinações terapêuticas envolvendo estes agentes.
No cenário de CEO sensível a platina (CEO-PS), foram apresentados os dados do estudo MEDIOLA: Avaliação de eficácia e segurança de olaparibe combinado ao anti PD-L1 durvalumabe no CEO recidivado, platino sensível, em pacientes com mutação germinativa em BRCA (gBRCAm)
Em estudo de fase II, basket trial, as pacientes receberam olaparibe 300 mg VO BID por 4 semanas, seguido por uma combinação de olaparibe 300 mg VO BID e durvalumabe 1,5g IV q 4 semanas, continuado até a progressão da doença (DP). 22 e 10 pacientes tinham mutações gBRCA1 e gBRCA2, respectivamente. Seis respostas completas (19%) e 14 respostas parciais (44%) foram observadas, resultando em uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 63%. Em pacientes com 1-2 quimioterapias prévias (n=22), a ORR foi de 68%, incluindo todas as 6 pacientes com resposta completa. Os autores concluíram que a combinação de olaparibe e durvalumabe foi bem tolerada, e as melhores respostas foram observadas em pacientes com 1-2 linhas anteriores de quimioterapia. “As respostas nesta análise inicial foram superiores em comparação com as reportadas para iPARP em monoterapia, sugerindo que a combinação possa ser uma opção de tratamento eficaz e bem tolerada para o CEO-PS gBRCAm”, concluíram os autores.
Referência: An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC)
No complexo cenário de resistência a platina (CEO-PR), combinações com imunoterápicos foram testados em dois estudos principais.
O estudo TOPACIO explorou a combinação do iPARP niraparibe com o o agente anti-PD-1 pembrolizumabe no cenário de resistência à platina, onde as taxas de resposta objetiva com iPARPs isolados variam de 4% a 16% em pacientes BRCA selvagem. Topacio é um estudo de fase 1/2 que buscou avaliar a segurança e eficácia do tratamento combinado de niraparibe e pembrolizumabe em pacientes com câncer de mama triplo negativo ou CEO-PR. Na fase 1, foram tratados 9 pacientes com CEO, dos quais cinco apresentaram resposta completa ou parcial e quatro tiveram doença estável; 3 respondedores tinham tumores BRCA selvagem. As pacientes na fase 2 do estudo receberam niraparibe 200 mg VO MID e pembrolizumabe 200 mg IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A dose de niraparibe poderia ser aumentada para 300 mg após os primeiros 2 ciclos, caso não fossem observadas toxicidades hematológicas. Até agosto de 2017 (data de cutoff), 36 pacientes com CEO foram inscritas na fase 2: seis tiveram resposta parcial, 12 doença estável e 11 apresentaram progressão de doença. Das 6 pacientes com resposta parcial, cinco permaneceram em tratamento, 3 (50%) eram BRCAwt e duas pacientes BRCAwt também foram negativas para PD-L1. Eventos adversos de graus ≥3 ocorreram em 16 pacientes (44%), sendo os mais comuns anemia (16,7%), fadiga (5,6%) e plaquetopenia (5,6%). Os autores concluíram que foi demonstrada eficácia preliminar da terapia combinada de niraparibe e pembrolizumabe em pacientes pré-tratados com CEO-PR, incluindo aquelas com doença BRCAwt e/ou PD-L1 negativa. Nenhum novo sinal de segurança foi identificado.
Referência: Topacio: Preliminary activity and safety in patients (pts) with platinum-resistant ovarian cancer (PROC) in a phase 1/2 study of niraparib in combination with pembrolizumab
Um segundo estudo avaliou a eficácia de pembrolizumabe associado à doxorrubicina lipossomal peguilhada (PLD) no CEO PR, com a justificativa de que PD-L1 é superexpresso no CEO e de evidências de sinergia pré-clínica desta combinação. Para avaliação inicial de segurança, 6 pacientes foram testadas inicialmente com a combinação de PLD 40 mg/m2 IV a cada 4 semanas e pembro 200 mg IV a cada 3 semanas, em ciclos de 28 dias. As pacientes foram avaliadas radiograficamente a cada 2 ciclos. Uma vez considerado seguro, foi iniciada a fase II do estudo, cujo objetivo primário foi avaliar o benefício clínico (resposta completa + resposta parcial + doença estável > 24 semanas) da combinação. Outros objetivos incluíram avaliação de toxicidade, taxa de resposta e sobrevida livre de progressão. Um total de 26 pacientes com CEO-PR foram incluídos e receberam pelo menos uma dose de um medicamento do estudo. Entre 23 pacientes avaliáveis, três apresentaram resposta parcial (11,5%, 2 confirmados e 1 não confirmado), 1 doença estável > 24 semanas, 8 tiveram doença estável <24 semanas e ainda em tratamento, 6 doença estável <24 semanas e fora do estudo, e 5 com doença progressiva como melhor resposta. Resultados de benefícios clínicos maduros estão pendentes. Não foi observada nenhuma toxicidade grau 4 ou 5. As toxicidades grau 3 incluíram 19% de erupção cutânea, 8% de aumento de ALT, 4% de aumento de AST, anemia, diarreia, febre e mucosite e houve 8% de pneumonite grau 2. Em conclusão, o estudo demonstrou que a combinação de PLD com pembrolizumabe é segura, com taxa de resposta de 11,5%, no entanto, a taxa de pneumonite foi maior do que em outros tipos de tumor/regimes, e deve ser uma potencial preocupação de segurança para esta indicação.
Referência: 48 - Scientific Plenary Phase II study of pembrolizumab (pembro) combined with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) for recurrent platinum-resistant ovarian, fallopian tube or peritoneal câncer - U.A. Matulonis et al
2. Câncer de endométrio
Atualmente o câncer ginecológico mais comum em países desenvolvidos, o câncer de endométrio avançado segue com opções terapêuticas muito limitadas.
Na mais rara e agressiva variante histológica de carcinoma seroso, há superexpressão do receptor HER2/NEU em 30% das pacientes. Nesta população, um estudo multicêntrico, randomizado, de fase II, avaliou o tratamento com carboplatina/paclitaxel com e sem trastuzumabe. As pacientes elegíveis tinham doença primária estádios III-IV ou doença HER2/NEU-positiva recorrente. As participantes foram randomizadas para receber carboplatina/paclitaxel (braço controle) por 6 ciclos com ou sem trastuzumabe intravenoso (braço experimental) até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Entre agosto de 2011 e março de 2017, 61 pacientes foram randomizadas. Entre todas as pacientes, a mediana de SLP foi de 8 meses (controle) versus 12,6 meses (experimental, P = 0,005, HR = 0,44, 90% IC 0,26–0,76). Da mesma forma, a PFS mediana foi de 9,3meses (braço controle) versus 17,9 meses (braço experimental) entre 41 pacientes com estádio III e IV submetidas ao tratamento primário (P = 0,013, HR = 0,40, 90% IC 0,20-0,80) e 6,0 (controle) versus 9,2 meses (experimental), respectivamente, entre 17 pacientes com doença recorrente (P = 0,003, HR = 0,14, IC 90% 0,04–0,53). A toxicidade não foi diferente entre os braços de tratamento e não foram encontrados sinais de segurança inesperados. Os resultados sugerem que a adição de trastuzumabe ao tratamento com carboplatina-paclitaxel foi bem tolerada e aumentou a sobrevida livre de progressão, podendo se tornar o novo padrão de tratamento para mulheres com carcinoma uterino seroso avançado ou recorrente que superexpressam HER2/NEU.
Referência: 22 - Randomized phase II trial of carboplatin-paclitaxel compared to carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in advanced or recurrent uterine serous carcinomas that overexpress Her2/neu (NCT01367002) - A.D. Santina and A.N. Faderb et al
Na doença avançada, o estudo GOG 3007 comparou everolimo e letrozol versus terapia hormonal isolada, com resultados promissores. O ensaio aberto, randomizado de fase II, randomizou 74 pacientes para receber EL (everolimo 10 mg VO, letrozol 2,5 mg VO diariamente; n=37) ou TP ( tamoxifeno alternado com acetato de medroxiprogesterona; n=37). As pacientes elegíveis possuíam estádio III-IV ou doença recorrente e um ou nenhum regime sistêmico prévio. Foram obtidas respostas objetivas em 9 pacientes no braço EL (1 resposta completa (CR), 8 respostas parciais (PR) e em 8 pacientes no braço TP (2 respostas completas, 6 respostas parciais). Uma paciente nunca foi tratada; 17 pacientes (EL = 10 vs PT = 7) continuam em tratamento; 45 (EL = 20, PT = 25) descontinuaram o tratamento por causa da progressão da doença; e 3 pacientes interromperam o tratamento por causa da toxicidade. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos eventos adversos de graus 3-4 entre os dois grupos. Os resultados demonstraram que everolimo e letrozol (EL) é também um regime ativo nesta população.
Referência: LBA1: GOG 3007, a randomized phase II (RP2) trial of everolimus and letrozole (EL) or hormonal therapy (medroxyprogesterone acetate/tamoxifen, PT) in women with advanced, persistent or recurrent endometrial carcinoma (EC): A GOG Foundation study - Robert L. Coleman et al
Ainda na doença avançada, no cenário de pacientes com instabilidade de microssatélite, pembrolizumabe mostrou benefício, tendo tido aprovação recente pelo FDA. Alinhado com este resultado, estudo de fase 2 , não randomizado, em dois estágios, avaliou a atividade do anti-PD-L1 avelumabe em duas coortes de câncer de endométrio: (1) coorte instabilidade de microssatélite (MSI)/ polimerase epsilon (POLE), incluindo câncer de endométrio com perda de expressão de pelo menos 1 das proteínas do mismatch repair (MMR) e/ou mutação documentada no domínio de exonuclease de POLE por imunohistoquímica (IHC); e (2) uma coorte microssatélite estável (MSS), incluindo tumores de endométrio com expressão normal de IHC de todas as proteínas mismatch repair. As pacientes elegíveis tinham doença mensurável, nenhum limite superior de terapias anteriores e qualquer histologia de câncer de endométrio. Objetivos coprimários foram taxa de resposta objetiva (OR; CR + PR) e taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses (PFS6). As participantes receberam avelumabe 10 mg/kg IV a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Dezesseis pacientes foram inscritas na coorte MSS e uma paciente apenas teve resposta parcial confirmada (PR), não se justificando uma segunda etapa do estudo para a coorte MSS.Na coorte MSI/POLE, 15 pacientes foram inscritas; destas, 8 foram submetidas a pelo menos um exame de tratamento. Uma paciente não recebeu avelumabe porque não cumpriu os critérios de tratamento, enquanto duas pacientes não completaram um ciclo de terapia (isto é, duas doses de avelumabe). Até o momento, 3 pacientes da coorte MSI/POLE apresentaram resposta parcial, preenchendo, os critérios de progressão desta coorte. Quatro pacientes apresentavam doença estável (SD) e uma paciente progressão de doença. Nenhuma paciente em qualquer coorte interrompeu o avelumabe por toxicidade. Os eventos de grau ≥3 relacionados ao tratamento em ambas as coortes incluíram anemia grau 3 (1 paciente), diarreia grau 3 (1 paciente) e infecção grau 3 (1 paciente). Os autores concluíram que, em uma população de câncer de endométrio fortemente pré-tratada, a monoterapia com avelumabe atendeu aos critérios pré-especificados para prosseguir para o segundo estágio na coorte MSI/POLE, mas não na coorte MSS.
Referência: 49 - Phase II, two-stage study of avelumab in patients with microsatellite stable (MSS), microsatellite instable (MSI) and polymerase epsilon (POLE) mutated recurrent or persistent endometrial
3. Câncer de colo de útero
Rastreamento do câncer do colo do útero em mulheres acima de 65 anos
Atualmente, a American Cancer Society, American Society for Clinical Pathology e American Society of Colposcopy and Cervical Pathology recomendam que o rastreamento do câncer do colo do útero seja interrompido a partir dos 65 anos de idade, desde que as mulheres tenham uma triagem adequada e sejam de baixo risco. As diretrizes atuais não contemplam a estratificação de risco da doença em mulheres com mais de 65 anos. No entanto, de acordo com estudo epidemiológico realizado a partir do banco de dados SEER, 19% dos casos de câncer do colo do útero foram diagnosticados em mulheres com 65 anos ou mais de 2000 a 2014, proporção que não se alterou significativamente ao longo do tempo. Segundo a autora principal, estes dados sugerem que as pacientes estão interrompendo o exame muito cedo ou não estão sendo adequadamente examinadas antes da interrupção e as sociedades profissionais devem considerar a extensão dos requisitos de idade para o rastreamento afim de melhorar os resultados para esta população de mulheres com idade mais avançada. Este dado está alinhado com levantamento da população brasileira realizado por Nogueira-Rodrigues e Paulino e apresentados na SGO 2017, devendo também ser cuidadosamente considerado pelas sociedades médicas do país.
Referência: Rethinking cervical cancer screening guidelines in an aging U.S. population .S.E. Dilley, J.A. O'Donnell, H.J. Smith, S. Bae and W. Huh.
4. Avanços na técnica de linfonodo sentinela em câncer de corpo e colo de útero
O FILM Trial explorou o benefício na identificação de linfonodos sentinela com o uso de indocianina verde (ICG). No estudo, as pacientes foram aleatoriamente designadas para uma injeção cervical intraoperatória com 4 ml de corante azul (1% de azul de isossulfan) seguido por 4 ml de ICG (1,25 mg / mL) ou ICG seguido de corante azul. A cirurgia laparoscópica utilizando um sistema de câmera equipado com imagem infravermelha-próximo foi utilizada em todos os casos. Foram incluídas 180 pacientes (90 pacientes em cada braço), sendo 176 pacientes avaliáveis. Um total de 545 SLNs foram identificados (3,1/paciente). No geral, pelo menos um linfonodo sentinela foi identificado em 172 pacientes (97,7%), e linfonodos sentinelas bilaterais foram identificados em 143 pacientes (83,1%). O corante azul identificou pelo menos um linfonodo sentinela em 131 pacientes (74,4%), em comparação com 168 (95,5%) identificados pela ICG (P <0,001). O corante azul identificou SLNs bilaterais em 54 mulheres (31,4%) em comparação com 138 (80,2%) por ICG (P <0,001). Em conclusão, os autores sugerem que onde a tecnologia estiver disponível, o ICG com visualização no infravermelho-próximo deve se tornar o corante padrão para o mapeamento de SLN nos cânceres de endométrio e colo do útero.
Referência: 12 - Scientific Plenary The FILM Trial: A randomized phase III multicenter study assessing near infrared fluorescence in the identification of sentinel lymph nodes (SLN) M. Frumovitza et al
