Estudo publicado na New England Journal of Medicine (NEJM) demonstrou resultados promissores de divarasib (GDC-6036), um inibidor covalente do KRAS G12C desenvolvido para ter alta potência e seletividade, em tumores sólidos com mutação KRAS G12C.
No estudo de fase 1, os pesquisadores avaliaram divarasib administrado por via oral uma vez ao dia (em doses variando de 50 a 400 mg) em pacientes que apresentavam tumores sólidos avançados ou metastáticos que abrigavam uma mutação KRAS G12C. O objetivo principal foi a avaliação da segurança; farmacocinética, atividade antitumoral avaliada pelo investigador e biomarcadores de resposta e resistência também foram avaliados.
Resultados
No total, 137 pacientes (60 com câncer de pulmão de células não pequenas, 55 com câncer colorretal e 22 com outros tumores sólidos) receberam divarasib. Não foram relatados efeitos tóxicos limitantes de dose ou mortes relacionadas ao tratamento.
Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 127 pacientes (93%); eventos de grau 3 ocorreram em 15 pacientes (11%) e um evento de grau 4 em 1 paciente (1%). Os eventos adversos relacionados ao tratamento resultaram na redução da dose em 19 pacientes (14%) e na descontinuação do tratamento em 4 pacientes (3%).
Entre os pacientes com CPCNP, uma resposta confirmada foi observada em 53,4% dos pacientes (95% CI, 39,9 a 66,7), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 13,1 meses (95% CI, 8,8 a não estimada). Entre os pacientes com câncer colorretal, foi observada uma resposta confirmada em 29,1% dos pacientes (95% CI, 17,6 a 42,9) e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,6 meses (95% CI, 4,1 a 8,2). As respostas também foram observadas em pacientes com outros tumores sólidos.
A avaliação em série do DNA tumoral circulante mostrou declínios na frequência alélica da variante KRAS G12C associada à resposta e identificou alterações genômicas que podem conferir resistência a divarasib.
“O tratamento com divarasib resultou em respostas clínicas duradouras em tumores positivos para KRAS G12C, com eventos adversos principalmente de baixo grau”, concluíram os autores.
O estudo foi financiado pela Genentech e está registrado em ClinicalTrials.gov, NCT04449874.
Referência: Sacher A, LoRusso P, Patel MR, Miller WH Jr, Garralda E, Forster MD, Santoro A, Falcon A, Kim TW, Paz-Ares L, Bowyer S, de Miguel M, Han SW, Krebs MG, Lee JS, Cheng ML, Arbour K, Massarelli E, Choi Y, Shi Z, Mandlekar S, Lin MT, Royer-Joo S, Chang J, Dharia NV, Schutzman JL, Desai J; GO42144 Investigator and Study Group. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721. doi: 10.1056/NEJMoa2303810. PMID: 37611121.
