Estudo de Fase III publicado no Lancet demonstrou a atividade do inibidor seletivo e covalente da tirosina-quinase de Bruton acalabrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica virgens de tratamento. O hematologista brasileiro Alan Skarbnik (foto), diretor do Programa de Doenças Linfoproliferativas do Novant Health Cancer Institute, em Charlotte, Estados Unidos, é um dos autores do trabalho.
O ELEVATE TN é um estudo Fase III, global, aberto, multicêntrico, em pacientes com leucemia linfocítica crônica virgens de tratamento, realizado em 142 hospitais acadêmicos e comunitários em 18 países. Os pacientes elegíveis tinham leucemia linfocítica crônica não tratada e 65 anos ou mais, ou mais de 18 anos e menos de 65 anos, com depuração da creatinina de 30-69 mL/min (calculada pelo uso da equação Cockcroft-Gault) ou pontuação na Escala Geriátrica de Classificação de Doenças Cumulativas maior que 6. Critérios adicionais incluíram PS ECOG de 2 ou menos e funções hematológica, hepática e renal adequadas.
Pacientes com doença cardiovascular significativa foram excluídos do estudo, e não era permitido o tratamento concomitante com varfarina ou antagonistas da vitamina K equivalentes.
Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para receber acalabrutinibe e obinutuzumabe, monoterapia com acalabrutinibe ou obinutuzumabe e clorambucil oral. Os tratamentos foram administrados em ciclos de 28 dias. Para reduzir as reações relacionadas à infusão, o acalabrutinibe foi administrado por um ciclo antes da administração do obinutuzumabe.
Acalabrutinibe oral (100 mg) foi administrado duas vezes ao dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. No grupo acalabrutinibe-obinutuzumabe, o obinutuzumabe intravenoso foi administrado nos dias 1 (100 mg), 2 (900 mg), 8 (1000 mg) e 15 (1000 mg) do ciclo 2 e no dia 1 (1000 mg) dos ciclos 3-7. No grupo obinutuzumabe-clorambucil, o obinutuzumabe intravenoso foi administrado nos dias 1 (100 mg), 2 (900 mg), 8 (1000 mg) e 15 (1000 mg) do ciclo 1 e no dia 1 (1000 mg) dos ciclos 2–6. Clorambucil oral foi administrado (0,5 mg/kg) nos dias 1 e 15 de cada ciclo, por seis ciclos. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão entre os dois grupos de terapia combinada, avaliados pelo comitê de revisão independente.
Foi permitido o crossover para acalabrutinibe dos pacientes que evoluíram com obinutuzumabe-clorambucil. A segurança foi avaliada em todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de tratamento.
Resultados
Entre 14 de setembro de 2015 e 8 de fevereiro de 2017, foram recrutados 675 pacientes para avaliação. 140 pacientes não preencheram os critérios de elegibilidade e 535 pacientes foram randomizados (179 pacientes no braço acalabrutinibe-obinutuzumabe, 179 pacientes no grupo de acalabrutinibe em monoterapia, e 177 pacientes no braço obinutuzumabe-clorambucil).
Em um follow-up médio de 28,3 meses (IQR 25·6 - 33·1), a mediana de sobrevida livre de progressão foi maior com acalabrutinibe-obinutuzumabe e acalabrutinibe em monoterapia em comparação com obinutuzumabe-clorambucil (mediana não alcançada com acalabrutinibe e obinutuzumabe versus 22,6 meses com obinutuzumab, hazard ratio [HR] 0,1; 95% CI 0·06 - 0·17, p <0,0001; e não alcançado com acalabrutinibe em monoterapia versus 22,6 meses com obinutuzumab, 0,20; 0·13 - 0·3, p < 0·0001). A sobrevida livre de progressão estimada em 24 meses foi de 93% com acalabrutinibe-obinutuzumabe (95% CI 87-96%), 87% com acalabrutinibe monoterapia (81-92%) e 47% com obinutuzumabe-clorambucil (39-55%).
O evento adverso grau 3 ou superior mais comum entre os grupos foi neutropenia (53 [30%] de 178 pacientes no grupo acalabrutinibe-obinutuzumabe, 17 [9%] de 179 pacientes no grupo acalabrutinibe e 70 [41%] de 169 pacientes no grupo obinutuzumabe-clorambucil). As reações à infusão (todos os graus) foram menos frequentes com acalabrutinibe-obinutuzumabe (24 [13%] de 178 pacientes) em comparação com obinutuzumabe-clorambucil (67 [40%] de 169 pacientes).
Infecções de grau 3 ou superior ocorreram em 37 (21%) pacientes que receberam acalabrutinibe-obinutuzumabe, 25 (14%) pacientes que receberam monoterapia com acalabrutinibe e 14 (8%) pacientes que receberam obinutuzumabe-clorambucil. Ocorreram mortes em oito (4%) pacientes que receberam acalabrutinibe-obinutuzumabe, 12 (7%) pacientes que receberam acalabrutinibe e 15 (9%) pacientes que receberam obinutuzumabe-clorambucil.
“O acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em relação à quimioimunoterapia com obinutuzumabe-clorambucil, fornecendo uma opção de tratamento sem quimioterapia com um perfil aceitável de eventos adversos, consistente com estudos anteriores. Esses dados apoiam o uso de acalabrutinibe isolado ou em combinação com obinutuzumabe como uma nova opção de tratamento para pacientes com leucemia linfocítica crônica sintomática sem tratamento prévio”, concluíram os autores.
O estudo foi financiado pela Acerta Pharma, membro do Grupo AstraZeneca, e R35 CA198183 (para JCB), e está registrado no ClinicalTrials.gov, NCT02475681.
Referência: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial - Prof John C Byrd, MD - Published:April 18, 2020 - DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30262-2Assista ainda:
