A Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) desenvolveu uma nova classificação baseada em evidências para orientar a pesquisa e a interpretação de dados de estudos sobre estratégias de de-escalonamento/desintensificação do tratamento sistêmico em oncologia. Publicado no Annals of Oncology, a ESMO framework for the risk-adapted modulation through de-intensification of cancer treatments oferece aos oncologistas, pesquisadores e tomadores de decisões regulatórias um conjunto de definições e critérios comuns para impulsionar o progresso neste campo da personalização do tratamento. A oncologista brasileira Maria Alice Franzoi (foto), médica do Gustave Roussy Cancer Campus, é coprimeira autora do trabalho.
Desde que a primeira estratégia de desintensificação do tratamento sistêmico em oncologia foi proposta para pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda com base na resposta do paciente à terapia inicial2, abordagens de de-escalonamento usando biomarcadores prognósticos ou preditivos para estratificar pacientes de risco têm sido cada vez mais exploradas em outros cenários de tumores. Entretanto, as estratégias e metodologias em pesquisa clínica utilizadas para avaliação do de-escalonamento do tratamento tem sido bastante heterogênea entre os estudos em termos dos desfechos clínicos estudados e as margens de não inferioridade.
Reconhecendo a necessidade de resolver as incertezas sobre como interpretar os dados provenientes de estudos investigando o de-escalonamento de tratamento para a aprovação e implementação de biomarcadores para guiar a desintensificação do tratamento para uma população mais ampla de pacientes na prática clínica, um subgrupo de especialistas do ESMO Translational Research and Precision Medicine Working Group se baseou na metodologia do ESMO- MCBS3 e ESCAT4 para propor uma classificação de três níveis de evidência para desintensificação do tratamento. Esta classificação propõe também um guia para desenho de futuros estudos investigando estratégias de de-escalonamento.
“Os ensaios randomizados controlados de não inferioridade são o padrão-ouro quando se trata de avaliar o de-escalonamento de tratamentos, mas levam muitos anos e necessitam de amostras muito grandes e grandes investimentos financeiros para serem executados. Para impulsionar o progresso neste campo de pesquisa, liderado mais frequentemente por grupos acadêmicos do que pela indústria farmacêutica, precisamos ser capazes de projetar estudos de alta qualidade com menos pacientes e tempos de execução mais curtos, que podem ser usados para avaliar a desintensificação em populações de risco muito baixo. Assim, esta classificação da ESMO tem o objetivo de ajudar os pesquisadores a combinar melhor o desenho do estudo com o tipo de biomarcador e a situação clínica que desejam abordar, bem como definir as condições necessárias para que os resultados sejam considerados válidos em diferentes níveis de evidência”, explica Fabrice André, oncologista no Gustave Roussy Cancer Campus e autor sênior do trabalho.
De acordo com o Grupo de Trabalho, a desintensificação do tratamento ocorre quando a estratégia propõe uma redução na densidade de dose, intensidade ou dose cumulativa, incluindo esquemas intermitentes ou duração de tratamento mais curta ou deleção de segmento(s) dos regimes padrão, composto(s) ou modalidade de tratamento. Além disso, as estratégias de desintensificação de tratamento também devem ser capazes de demonstrar um impacto positivo em um dos seguintes parâmetros: toxicidades relacionadas ao tratamento, qualidade de vida, sobrecarga do sistema de saúde ou toxicidade financeira.
A classificação categoriza os biomarcadores para modulação do tratamento em três níveis, com base no nível de evidência. O nível A inclui biomarcadores validados em ensaios clínicos prospectivos, randomizados e de não inferioridade. Os autores defendem que em ensaios clínicos de não inferioridade, os limites são altamente dependentes do cenário da doença e do desfecho que está sendo estudado, e as diferenças absolutas nos resultados são as medidas mais relevantes, e não as diferenças relativas. O Nível B compreende biomarcadores testados em estudos de braço único com um limite de não inferioridade, enquanto o Nível C é quando a validação ocorre em investigações de coorte de qualidade prospectivas-retrospectivas.
“Não devemos supor que alcançar eficácia equivalente com menos tratamento seja intrinsecamente melhor: quantificar a melhora em termos de qualidade de vida, diminuição da toxicidade ou custo-benefício é crucial para confirmar que o risco residual de incorrer em uma pequena perda na sobrevida – que é inerente aos intervalos de confiança usados para mostrar não inferioridade – é compensado por um benefício importante”, observou André.
Uma recomendação adicional diz respeito à necessidade de comunicar essa troca de forma eficaz aos pacientes, que muitas vezes são relutantes em participar da pesquisa de de-escalonamento devido ao receio de serem subtratados.5 “Vale ressaltar a importância de usar a linguagem correta para ajudar os pacientes a entender a relação risco-benefício da terapia. O termo 'de-escalonamento' é comumente percebido como inferior ao padrão, e é por isso que nossa classificação propõe 'modulação de tratamento' ou 'tratamento sob medida' ou ‘tratamento individualizado’ como denominações alternativas. Devemos deixar claro para os pacientes, especialmente quando as evidências para desintensificação são fortes, que seus resultados não estão sendo comprometidos para evitar efeitos colaterais. Em vez disso, a biologia particular de seu tumor torna altamente improvável que eles se beneficiem de um tratamento adicional, e expô-los a suas toxicidades seria irracional”, destaca Dario Trapani, médico do Instituto Europeu de Oncologia e do Dana Farber Cancer Institute e co-primeiro autor do trabalho.
A oncologista Maria Alice Franzoi reforça que a classificação da ESMO foi projetada para fornecer uma estrutura clara ao cenário de pesquisa em torno de estratégias de modulação de intensidade de tratamento sistêmico em oncologia. “Esperamos que a avaliação dos riscos e benefícios destas abordagens seja mais simples para todas as partes envolvidas - incluindo médicos na prática clínica, especialistas que desenham os ensaios clínicos e reguladores que buscam priorizar suas decisões de aprovação e reembolso de biomarcadores na prática clínica”, conclui.
Referências:
1 - D. Trapani, M.A. Franzoi, H.J. Burstein, L.A. Carey, S. Delaloge, N. Harbeck, D.F. Hayes, K. Kalinsky, L. Pusztai, M. Regan, I. Sestak, T. Spanic, Joseph Sparano, S. Jezdic, N. Cherny, G. Curigliano and F. Andre. Risk-adapted modulation through de-intensification of cancer treatments: an ESMO classification. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.273
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)00669-X/fulltext
2 - A. Vora, N. Goulden, R. Wade, C. Mitchell, J. Hancock, R. Hough, C. Rowntree and S. Richards. Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70600-9
3 - ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS)
4 - ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT)
5 - G.B. Rocque, C.P. Williams, C. Andrews, T.C. Childers, K.D. Wiseman, K. Gallagher, N. Tung, A. Balch, V.M. Lawhon, S.A. Ingram, T. Brown, T. Kaufmann, M.L. Smith, A. DeMichele, A.C. Wolff and L. Wagner. Patient perspectives on chemotherapy de-escalation in breast cancer. https://doi.org/10.1002/cam4.3891
