Beatriz Mendes Awni (foto), do Hospital Sírio Libanês, é primeira autora de estudo brasileiro publicado na Case Reports in Oncology. O estudo tem como autor sênior o oncologista Rodrigo Munhoz (foto) e relata o caso de um paciente com lipossarcoma do retroperitônio localmente avançado com mutação de inativação germinativa heterozigótica no gene WRN, que foi tratado com um esquema clássico de ifosfamida e doxorrubicina e desenvolveu toxicidade hematológica e renal exacerbada e prolongada.
Neste relato de caso, os autores descrevem que a síndrome de Werner é causada pela inativação de ambos os alelos WRN e é caracterizada pelo envelhecimento precoce e aumento do risco de neoplasias, principalmente as de origem mesenquimal, como os sarcomas. Dada a instabilidade genômica característica, os pacientes com essa síndrome são mais suscetíveis a desenvolver toxicidades quando expostos a agentes citotóxicos, como alquilantes e antraciclinas. No entanto, o impacto da mutação monoalélica WRN nas toxicidades associadas ao tratamento oncológico é pouco compreendido.
Munhoz e colegas relatam o caso de um homem de 60 anos, sem comorbidades, diagnosticado por ressonância magnética em julho de 2020 com massa em retroperitônio, medindo 12 × 12 × 9 cm. A biópsia da lesão foi compatível com lipossarcoma de alto grau e IHQ foi positiva para MDM2 e CDK4. “A partir de julho de 2020, o paciente recebeu tratamento sistêmico com doxorrubicina 25 mg/m2 e ifosfamida 3 g/m2 nos dias 1-3 por quatro ciclos. Durante todo o tratamento sistêmico realizado em uma unidade externa, necessitou de repetidas transfusões de hemácias devido à anemia grau 3 e desenvolveu neutropenia moderada a grave. A mielotoxicidade foi acompanhada de piora progressiva da função renal “, descrevem os autores. No entanto, não houve necessidade de ajuste de dose de quimioterapia, considerando a depuração de creatinina maior que 60 mL/min/1,73 m2 pelos critérios da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. As varreduras de reestadiamento após o ciclo nº 4 revelaram redução significativa no tamanho do tumor, permitindo potencial cirurgia de resgate.
Após a realização da quimioterapia, o paciente recebeu radioterapia neoadjuvante, realizada com dose total de 42 Gy, distribuída em 15 frações. No planejamento da ressecção cirúrgica, exames laboratoriais revelaram mielotoxicidade persistente e insuficiência renal (clearance de creatinina na admissão: 17 mL/min/1,73 m2 pela Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), apesar de um intervalo de 3 meses desde o último ciclo de quimioterapia.
Etiologias virais e deficiências nutricionais foram descartadas. Awni et al. relatam que o mielograma mostrou medula óssea normocelular, com retardo de maturação no setor neutrofílico; a biópsia de medula óssea não mostrou sinais de malignidade. Quanto à investigação da insuficiência renal, os autores descrevem que a urinálise revelou proteinúria não nefrótica (0,88 g/L) e glicosúria (7,78 g/L); a avaliação das glomerulopatias imunomediadas foi negativa e não foram identificadas alterações morfológicas ou vasculares significativas afetando os rins por meio de exames de imagem adicionais.
O perfil genômico pelo protocolo baseado em hibridização para avaliação da linhagem germinativa (Invitae, San Francisco, CA, EUA) revelou mutação heterozigótica patogênica em WRN (c.3123C>A; p.Cys1041) e variantes de significado incerto em WRN (c. 4018C>T; p.Pro1340Ser), EGFR (c.2963A>G; p.His988Arg), RAD50 (c.2468G>A; p.Arg823Gln) e RECQL4 (c.2176G>A; p.Ala726Thr).
“Gradualmente, o paciente recuperou suas contagens sanguíneas até o final de dezembro de 2020. Entretanto, a função renal deteriorou-se a níveis que demandaram terapia renal substitutiva. Por fim, foi submetido à ressecção cirúrgica da lesão no retroperitônio, cujo laudo anatomopatológico indicou DDLPS de alto grau e a biópsia renal esquerda mostrou nefropatia tubulointersticial cariomegálica. Iniciou hemodiálise contínua no pós-operatório imediato e recebeu alta em boas condições clínicas após 6 semanas”, relatam os pesquisadores.
Referência: Awni B.M.a et al. Exacerbated Renal and Hematologic Toxicities to Ifosfamide and Doxorubicin-Based Chemotherapy in a Patient with Retroperitoneal Liposarcoma Harboring a Germline Mutation in the WRN Gene. Case Rep Oncol 2022;15:170–175. https://doi.org/10.1159/000521624
