Pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH) identificaram um potencial primeiro tratamento alvo molecular para a forma mais comum de câncer de pâncreas, que mata mais de 90% dos pacientes. Publicado online, o paper estará presente na edição de 02 de junho da revista científica Cell.
Juntamente com a descoberta de que a proteína supressora do tumor SIRT6 é inativa em cerca de 30% dos casos de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), a equipe identificou o caminho preciso pelo qual a SIRT6 suprime o desenvolvimento do PDAC, um mecanismo diferente da forma como ele suprime o câncer colorretal.
"Com o avanço da genômica do câncer, tornou-se evidente que as alterações nos fatores epigenéticos - aqueles que controlam se e quando outros genes são expressos - representam algumas das alterações mais frequentes em câncer", afirma Raul Mostoslavsky, da MGH Cancer Center, autor sênior do relatório. "No entanto, poucos desses fatores foram descritos antes, e aqueles que foram identificadas não têm sido associados a alvos específicos. Identificamos que mais de um terço das amostras analisadas de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático exibem a assinatura molecular, e esses pacientes também apresentaram prognósticos muito pobres", acrescentou.
Entre as suas outras funções, SIRT6 é conhecido por controlar como as células processam glucose. Um estudo de 2012 da equipe de Mostoslavsky descobriu que sua capacidade de suprimir o câncer colorretal envolve o controle do processo de glicólise. Mas enquanto esse estudo também encontrou expressão SIRT6 reduzida nas células tumorais de adenocarcinomaductal pancreático, o presente trabalho indicou que a deficiência de SIRT6 promove o PDAC através de um mecanismo diferente.
Experiências em linhas celulares e modelos animais revelaram que níveis baixos de SIRT6 em adenocarcinoma ductal pancreático foram correlacionados com aumento da expressão de Lin28b, uma oncoproteína normalmente expressa durante o desenvolvimento fetal.
A expressão de Lin28b se revelou essencial para o crescimento e sobrevida das células de PDAC SIRT6-deficientes e atuam pela prevenção de uma família de mRNAs-supressores do tumor chamada let-7 de bloquear a expressão de três genes previamente associados com o aumento da agressividade tumoral e metástases em cânceres pancreáticos. Todas essas características - SIRT6 reduzido, aumento do Lin28b e redução da expressão let-7 - foram encontradas em amostras de tumores de pacientes que morreram mais rapidamente.
"A mensagem geral a partir desses estudos é que as células cancerosas se beneficiam da modulação de fatores epigenéticos como SIRT6 pela aquisição da capacidade de substituir padrões de controle de crescimento celular normais", diz Mostoslavsky, professor associado de medicina na Harvard Medical School e membro associado do Broad Institute. "Cada tipo de tumor pode adquirir um conjunto exclusivo de capacidades que proporciona o crescimento tumoral específico e vantagens de sobrevida, e precisam ser determinados para cada tipo de câncer. Com nossos achados em relação ao PDAC, estamos intrigados com as vias controladas por Lin28b e como elas aumentam a agressividade e metástases. Estamos esperançosos de que o desenvolvimento de futuros inibidores de Lin28b possa beneficiar este subconjunto de pacientes de adenocarcinoma ductal pancreático, que atualmente têm muito poucas opções de tratamento”, conclui.
Referência: SIRT6 Suppresses Pancreatic Cancer through Controlof Lin28b - Sita Kugel, Carlos Sebastián, Julien Fitamant, Kenneth Ross, Supriya Saha, Kshitij Arora, Yasutaka Kato, Miguel Rivera, Sridhar Ramaswamy, Vikram Deshpande, Nabeel Bardeesy, Ruslan Sadreyev, Alon Goren - DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.04.033 - Published: May 12, 2016
