Estudo liderado por pesquisadores do Institute of Cancer Research (ICR), em Londres, investigou os mecanismos subjacentes à resistência aos inibidores de PARP em pacientes com câncer de próstata resistente à castração e defeitos de reparo de recombinação homóloga (HRR). “Avaliando amostras de pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático tratados no estudo TOPARP-B, identificamos mutações de reversão na maioria dos tumores com mutação BRCA2/PALB2 (79%) ao final do tratamento”, afirmaram os autores. Johann de Bono (foto), professor no ICR e oncologista consultor no Royal Marsden NHS Foundation Trust, é o primeiro autor do trabalho publicado no periódico Cancer Cell.
Nesse estudo, os pesquisadores utilizaram um simples exame de sangue para detectar a presença de alterações genômicas que afetam a eficácia do medicamento. Eles observaram uma ligação clara entre o número de certas alterações de DNA — chamadas mutações de reversão — que um paciente tinha e por quanto tempo ele sobrevivia. Os pesquisadores também descobriram que para pacientes com cânceres sem o gene BRCA2 — que inicialmente responderam bem ao tratamento — o câncer desenvolveu resistência a olaparibe ao recuperar cópias desse gene.
Foram analisadas várias amostras de sangue de 25 pacientes com câncer de próstata avançado que participaram do ensaio clínico TOPARP-B, que inicialmente responderam bem ao olaparibe, em busca por alterações genômicas nas pequenas quantidades de DNA do câncer deixadas no corpo após o tratamento.
Após apenas quatro meses de tratamento com olaparibe, foram identificadas mutações de reversão na maioria dos tumores com mutação BRCA2/PALB2 (79%) ao final do tratamento. Os pesquisadores observaram que os pacientes com um alto número de mutações de reversão tiveram um tempo médio de sobrevida de 13,9 meses, em comparação com 21,4 meses para aqueles com um número menor dessas alterações.
“Estudos em laboratório mostraram que os cânceres podem desenvolver resistência a olaparibe por meio de mutações de reversão – que restauram a função dos genes já mutados, permitindo que eles reparem o DNA. Esta é a primeira pesquisa a estudar a ligação entre essas mutações e os resultados clínicos para pacientes com câncer de próstata”, destacaram os autores.
Entre as reversões mediadas por deleções de deslocamento de quadro, 60% são flanqueadas por microhomologias de DNA, implicando reparo mediado por POLQ. O número de reversões e o tempo de sua detecção estão associados à sobrevida livre de progressão radiológica e à sobrevida global (p < 0,01).
Para a deleção homozigótica (HomDel) de BRCA2, a seleção de subclones raros sem BRCA2-HomDel é observada após PARPi, confirmada por genômica de célula tumoral circulante única, hibridização in situ por fluorescência de biópsia (FISH) e RNAish. Esses dados apoiam a necessidade de função de reparo de recombinação homóloga restaurada na resistência a PARPi.
Os pesquisadores esperam que essas descobertas sejam usadas para desenvolver tratamentos que previnam a ocorrência de resistência ao olaparibe e para poupar os pacientes de tratamentos com efeitos colaterais severos que não funcionam.
“Os inibidores de PARP transformaram o tratamento do câncer de próstata avançado, mas precisamos estar um passo à frente para evitar o desenvolvimento de resistência. Esta pesquisa destaca que as táticas que o câncer usa para evitar o efeito de olaparibe podem ser detectadas por meio de um simples exame de sangue. Com o tempo, espero ver o desenvolvimento de medicamentos direcionados a essas adaptações tumorais, para que possamos personalizar o tratamento para os pacientes e dar a eles vidas mais longas e de melhor qualidade”, concluiu de Bono.
O estudo é financiado pela AstraZeneca, Prostate Cancer UK, Movember, Cancer Research UK e Prostate Cancer Foundation.
Referência:
George Seed, Nick Beije, Wei Yuan, Claudia Bertan, Jane Goodall, Arian Lundberg, Matthew Tyler, Ines Figueiredo, Rita Pereira, Chloe Baker, Denisa Bogdan, Lewis Gallagher, Jan-Phillipp Cieslik, Semini Greening, Maryou Lambros, Rui Neves, Lorena Magraner-Pardo, Gemma Fowler, Berni Ebbs, Susana Miranda, Penny Flohr, Diletta Bianchini, Pasquale Rescigno, Nuria Porta, Emma Hall, Bora Gurel, Nina Tunariu, Adam Sharp, Stephen Pettit, Nikolas H. Stoecklein, Shahneen Sandhu, David Quigley, Christopher J. Lord, Joaquin Mateo, Suzanne Carreira, Johann de Bono. Elucidating acquired PARP inhibitor resistance in advanced prostate cancer, Cancer Cell, 2024. ISSN 1535-6108, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.015.
