O oncologista brasileiro João Victor Alessi (foto), oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês (SP) e pesquisador do Dana-Farber Cancer Institute, é coautor de estudo publicado no Journal of Clinical Oncology que analisa uma grande coorte de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas combinando amostras pré e pós-tratamento com inibidores de checkpoint imunológico para caracterizar o cenário genômico e imunofenotípico da inibição da resistência adquirida ao PD-(L)1.
“Embora os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) tenham aumentado a sobrevida em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), a resistência adquirida (AR) ao ICI frequentemente se desenvolve após um benefício inicial. No entanto, os mecanismos dessa resistência adquirida aos ICIs no CPCNP são em grande parte desconhecidos”, observam os autores.
Nesse estudo, os pesquisadores realizaram o perfil genômico tumoral abrangente, avaliação de linfócitos infiltrantes de tumor baseada em machine learning, imunofluorescência multiplexada e/ou imuno-histoquímica HLA-I (IHC) em biópsias tumorais pré e pós inibidores de checkpoint imunológico correspondentes de pacientes com CPCNP tratados com ICIs no Dana-Farber Cancer Institute e que desenvolveram resistência adquirida aos ICIs. Duas coortes adicionais de pacientes com intervenção de quimioterapia ou terapias-alvo entre biópsias foram incluídas como controles.
Resultados
Foi realizado o perfil genômico abrangente e caracterização imunofenotípica em amostras de 82 pacientes com CPCNP e biopsias pré e pós-ICI correspondentes, e os resultados foram comparados com uma coorte controle de pacientes com terapias não-ICI entre biópsias (quimioterapia, N = 32; terapias-alvo, N = 89; ambos, N = 17). Foram identificadas supostas mutações de resistência em 27,8% dos casos tratados com imunoterapia, incluindo mutações adquiridas de perda de função em STK11, B2M, APC, MTOR, KEAP1 e JAK1/2; essas alterações adquiridas não foram observadas nos grupos controle.
A imunofenotipagem de amostras pré e pós-ICI combinadas demonstrou reduções significativas em linfócitos intratumorais, células T CD3e+ e CD8a+ e envolvimento PD-L1-PD1, bem como aumento da distância entre células tumorais e células T CD8+PD-1+. Houve uma diminuição significativa na expressão de HLA classe I na coorte de imunoterapia no momento da resistência adquirida em comparação com as coortes de quimioterapia (P = 0,005) e terapia-alvo (P = 0,01).
“Estas descobertas destacam a heterogeneidade genômica e imunofenotípica da resistência aos inibidores de checkpoint imunológico no câncer de pulmão de células não pequenas, que terá de ser considerada no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas destinadas a superar a resistência”, concluíram os autores.
Referência: Biagio Ricciuti et al. Genomic and Immunophenotypic Landscape of Acquired Resistance to PD-(L)1 Blockade in Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO 0, JCO.23.00580. DOI:10.1200/JCO.23.00580
