Análises anteriores do estudo GIM 2 (Gruppo Italiano Mammella) mostraram que a adição de fluorouracil à epirrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial com linfonodo positivo não melhora a sobrevida, enquanto a administraçao de quimioterapia de dose densa induz melhora significativa tanto na sobrevida livre de doença, quanto na sobrevida global. Análise publicada online 9 de novembro no Lancet Oncology apresenta os resultados de longo prazo deste estudo italiano e corrobora os achados existentes, demonstrando que o esquema ideal de quimioterapia adjuvante para pacientes com câncer de mama inicial de alto risco não deve incluir fluorouracil e deve usar esquema de dose densa. O oncologista brasileiro Evandro de Azambuja (foto), chefe do Medical Support Team (ex-BREAST Data Centre) do Institut Jules Bordet, em Bruxelas, Bélgica, comenta os resultados.
Neste estudo randomizado, de fase 3, foram incluídos pacientes com idade entre 18 e 70 anos com câncer de mama operável, linfonodo-positivo, com bom status de desempenho (ECOG 0-1), inscritos a partir de 81 hospitais na Itália.
Os pacientes elegíveis foram randomizados (1:1:1:1) para um dos quatro grupos de estudo a seguir: quatro ciclos de EC intravenoso de intervalo padrão (epirrubicina 90 mg/m2 e ciclofosfamida 600 mg/m2) no dia 1 a cada 3 semanas , seguido por quatro ciclos de paclitaxel intravenoso (175 mg/m2) no dia 1 a cada 3 semanas (grupo q3EC-P); quatro ciclos de FEC intravenoso (fluorouracil 600 mg/m2, epirrubicina 90 mg/m2 e ciclofosfamida 600 mg/m2) no dia 1 a cada 3 semanas, seguido por quatro ciclos de paclitaxel intravenoso (175 mg/m2) no dia 1 a cada 3 semanas (grupo q3FEC-P); regime de dose densa de EC-P, com as mesmas doses e medicamentos que o grupo q3EC-P, mas administrado a cada 2 semanas (grupo q2EC-P); e o regime FEC-P de dose densa, com as mesmas doses e medicamentos do grupo q3FEC-P, mas administrado a cada 2 semanas (q2FEC-P). O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença na população com intenção de tratar, comparando diferentes esquemas de quimioterapia (intervalos de dose-densa versus dose padrão) e regime (FEC-P versus EC-P). A população de segurança incluiu todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento do estudo.
Resultados
Os autores descrevem que entre 24 de abril de 2003 e 3 de julho de 2006, foram randomizados 2.091 pacientes: 545 para q3EC-P, 544 para q3FEC-P, 502 para q2EC-P e 500 para q2FEC-P (88 pacientes foram inscritos em centros que fornecem apenas programação de intervalo padrão e foram designados apenas para q3FEC-P e q3EC-P); assim, 2.091 pacientes foram incluídos na análise de intenção de tratar para a comparação de EC-P (1.047 pacientes) versus FEC-P (1.044 pacientes) e 2.003 pacientes foram incluídos na análise de intenção de tratar para a comparação de densidade de dose (1002 pacientes) versus análise de intervalo padrão (1001 pacientes).
Após seguimento mediano de 15,1 anos (8,4 a 16,3 anos), os dados mostram que a mediana de sobrevida livre de doença não foi significativamente diferente entre os grupos FEC-P e EC-P (17,09 anos [IC 95% 15 ·51–não alcançado] vs não alcançado [17·54–não alcançado]; razão de risco não ajustada 1,12 [IC 95% 0,98–1,29]; log-rank p=0,11). A mediana de sobrevida livre de doença foi significativamente maior no grupo tratado com dose-densa do que no grupo de intervalo padrão (não alcançado [IC 95% 17,45–não alcançado] vs 16,52 [14,24–17,54]; 0 ·77 [IC 95% 0·67–0·89]; p=0·0004).
Em relação ao perfil de segurança, os eventos adversos de grau 3-4 mais comuns foram neutropenia (200 [37%] de 536 pacientes no grupo q3EC-P vs 257 [48%] de 533 no grupo q3FEC-P vs 50 [10%] de 496 q2EC- P vs 97 [20%] de 492) e alopécia (238 [44%] vs 249 [47%] vs 228 [46%] vs 235 [48%]). Durante o acompanhamento prolongado, não foram relatados outros eventos adversos de grau 3-4 ou mortes relacionadas a efeitos tóxicos. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em nove (2%) pacientes no grupo q3EC-P, sete (1%) no grupo q3FEC-P, nove (2%) no grupo q2EC-P e nove (2 %) no grupo q2FEC-P. Não ocorreram mortes relacionadas ao tratamento.
Em síntese, os resultados atualizados do estudo GIM2 suportam que a quimioterapia adjuvante ideal para pacientes com câncer de mama inicial de alto risco não deve incluir fluorouracil e deve usar um esquema de dose densa.
“Esse estudo mostra a importância do acompahamento de longo termo nas pacientes com câncer de mama precoce e incluídas em estudos clínicos. Agora, temos dados ainda mais sólidos para não utilizarmos o fluorouracil com antraciclina e taxano, e utilizarmos os esquemas em dose densa na população com linfonodo positivo”, conclui Azambuja.
Este estudo está registrado no ClinicalTrials.gov: NCT00433420.
Referência: Fluorouracil and dose-dense adjuvant chemotherapy in patients with early-stage breast cancer (GIM2): end-of-study results from a randomised, phase 3 trial - Lucia Del Mastro, MD; Francesca Poggio, MD; Eva Blondeaux, MD; Prof Sabino De Placido, MD; Mario Giuliano, MD; Valeria Forestieri, PhD et al. - Published: November 09, 2022 DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00632-5
