Pesquisa que integra o Projeto 100.000 Genomas avaliou a viabilidade e o impacto clínico de relatar variantes genéticas associadas à toxicidade induzida por medicamentos para pacientes com câncer, através do sequenciamento do genoma completo. “Validando associações farmacogenômicas em um conjunto de dados do mundo real, encontramos uma associação significativa entre variantes no gene DPYD e fenótipos relacionados à toxicidade em pacientes tratados com capecitabina ou fluorouracil”, destacam Leong et al. em artigo no Journal of Clinical Oncology.
Neste estudo, os autores mostram que análises farmacogenômicas (PGx) em coortes populacionais revelam que quase todos os indivíduos têm variação genética que resultará em uma resposta anormal a diferentes medicamentos ou exigirá ajuste de dose. Diante dessas evidências, vários provedores de saúde, em grande parte acadêmicos, agora fazem a triagem rotineira de variantes farmacogenômicas e usam essas informações na tomada de decisões de prescrição.
Neste estudo, os pesquisadores realizaram o sequenciamento do genoma completo da linha germinativa de 76.805 participantes analisando variantes farmacogenômicas em quatro genes (DPYD, NUDT15, TPMT, UGT1A1) associados à toxicidade induzida por cinco medicamentos usados no tratamento do câncer (capecitabina, fluorouracil, mercaptopurina, tioguanina e irinotecano).
Os dados genômicos foram correlacionados com registros de prescrição e incidência hospitalar para identificar se os fenótipos indicativos de reações adversas a medicamentos foram mais pronunciados em indivíduos com variantes farmacogenômicas relevantes. Em um subgrupo de 7.081 pacientes com câncer, variantes DPYD foram informadas aos médicos e os resultados de toxicidade foram coletados.
Os dados relatados por Ivone Leong e colegas no Journal of Clinical Oncology (JCO) revelam que variantes farmacogenômicas (PGx) clinicamente relevantes nos quatro genes foram identificadas em 62,7% dos participantes na coorte avaliada. Para os autores, se estendidos para números anuais de prescrição na Inglaterra para os medicamentos afetados por essas variantes farmacogenômicas, aproximadamente 14.540 pacientes por ano poderiam se beneficiar de uma dose reduzida ou de medicamentos alternativos para reduzir o risco de reações adversas a medicamentos.
Em síntese, em um conjunto de dados do mundo real, foram identificadas variantes farmacogenômicas em DPYD e fenótipos relacionados à toxicidade em pacientes tratados com capecitabina ou fluorouracil. As variantes DPYD relatadas foram relevantes para a tomada de decisão clínica, informando a prescrição para reduzir o risco de reações adversas.
Apesar do benefício, a análise farmacogenômica ainda não é uma realidade na prática de rotina. “Ampliar a gama de variantes acionáveis para aquelas encontradas em pacientes de ascendência não europeia é importante e ampliará o potencial impacto clínico”, analisam os autores.
Aproximadamente 10%-30% dos pacientes que recebem fluorouracil (FU) apresentam toxicidade de grau 3-4 (com uma taxa de mortalidade de 0,5%) e 19% dos casos de toxicidade grave em pacientes britânicos podem ser explicados por uma das três variantes DPYD subjacentes. A triagem de rotina de quatro variantes DPYD em pacientes que serão submetidos ao tratamento com fluoropirimidina agora é recomendada e foi aprovada pelo Serviço Nacional de Saúde da Inglaterra (NHSE) em 2020.
Referência:
Ivone U.S. Leong et al., Large-Scale Pharmacogenomics Analysis of Patients With Cancer Within the 100,000 Genomes Project Combining Whole-Genome Sequencing and Medical Records to Inform Clinical Practice. JCO 0, JCO.23.02761
DOI:10.1200/JCO.23.02761
