O FDA concedeu aprovação acelerada para nivolumabe (Opdivo, comercializado pela Bristol-Myers Squibb) para o tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin clássico (LHC), que recidivaram ou progrediram após o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TMO) e uso do brentuximabe vedotin (Adcetris) pós-transplante. A aprovação, a primeira de um inibidor de PD-1 em uma malignidade hematológica, foi baseada em dados combinados dos estudos CheckMate-2051 e 0392.
O CheckMate-205 é um estudo aberto, de fase 2, de braço único, multicêntrico, cujos resultados serão apresentados no Congresso da ASCO, em junho. O CheckMate-039 é um estudo aberto, multicêntrico, de fase 1. Os estudos incluíram pacientes independentemente do status expressão PD-L1 nas células Reed-Sternberg. O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta global (ORR), conforme determinado por um comitê independente de avaliação radiográfica. Medidas adicionais de desfecho incluíram a duração da resposta (DOR).
A eficácia foi avaliada em 95 pacientes previamente tratados com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas e administração de brentuximabe vedotin pós-transplante. A idade média foi de 37 anos (intervalo: 18-72), e a maioria dos participantes eram brancos (87%), e do sexo masculino (64%). Os pacientes tinham uma média de 5 regimes sistêmicos anteriores (range: 3, 15) e receberam uma média de 17 doses de nivolumabe (range: 3, 48), com uma duração média da terapia de 8,3 meses (intervalo: 1.9-24 meses).
Nivolumabe como agente único produziu uma taxa de resposta global de 65% (95% CI: 55%-75%, 62/95 pacientes), com 58% de resposta parcial (95% CI: 47%-68%; 55/95 pacientes) e 7% de resposta completa (95% CI: 3%-15%; 7/95 pacientes). O tempo médio de resposta foi de 2,1 meses (intervalo: 0,7 a 5,7 meses), com mediana estimada de duração de resposta de 8,7 meses (95% CI: 6,8-NE; alcance 0.0+, 23,1+).
Segurança
A segurança foi avaliada em 263 pacientes com LHC recidivado ou refratário (240 pacientes no CheckMate-205 e 32 pacientes no Checkmate-039). 98% dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células hematopoiéticas. Os pacientes receberam uma média de 10 doses de nivolumabe (range: 1, 48) na escala de dose aprovada. As reações adversas de qualquer grau mais comuns (relatadas em pelo menos 20%) foram fadiga, infecção do trato respiratório superior, tosse, febre e diarreia. Reações adversas comuns adicionais (relatadas em pelo menos 10%) incluíram erupção cutânea, prurido, dor músculo-esquelética, náuseas, vômitos, dor abdominal, dor de cabeça, neuropatia periférica, artralgia, dispneia, reações relacionadas à infusão, e hipotireoidismo ou tiroidite.
Outras reações adversas imunomediadas ocorreram em 1% a 5% dos pacientes, incluindo erupção cutânea, pneumonite, hepatite, hipertiroidismo e colite. Reações adversas graves foram relatadas em 21% dos pacientes. As mais comuns, observadas em 1% a 3% dos pacientes, foram pneumonia, derrame pleural, pneumonite, pirexia, reação relacionada com a perfusão e erupção cutânea.
Na população de segurança (n=263), 4,2% interromperam o tratamento devido a reações adversas, e 23% dos pacientes tiveram um atraso de dose por causa de eventos adversos. No subgrupo de pacientes da população de eficácia (n=95), reações adversas graves ocorreram em 27% dos pacientes.
Um "Aviso e Precaução" foi emitido para complicações do transplante alogênico de células hematopoiéticas após o uso de nivolumabe. Dez pacientes morreram de outras causas que não a progressão da doença, incluindo seis mortes relacionadas a complicações com o transplante. A agência alerta para que os profissionais de saúde realizem um acompanhamento próximo dos pacientes para a evidência precoce de complicações relacionadas ao transplante, como doença do enxerto contra hospedeiro (do inglês, graft-versus-host disease - GVHD), GVHD aguda grave, síndrome febril com necessidade de esteroides, doença veno-oclusiva hepática e outras reações adversas imunomediadas. O FDA exigiu mais estudos sobre a segurança do transplante alogênico após o nivolumabe.
A escala de dose recomendada de nivolumab é 3 mg/kg por via intravenosa a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A aprovação continuada para a indicação LHC pode depender da verificação do benefício clínico através de um estudo randomizado de fase 3.
"É importante ter novas opções para pacientes com doenças difíceis de tratar que esgotaram as opções de tratamento disponíveis. Os últimos dados clínicos com Opdivo em pacientes com linfoma de Hodgkin clássico que recidivaram ou progrediram após o transplante autólogo e brentuximabe vedotin pós-transplante são encorajadores e têm potencial de impactar nossa abordagem para tratar esses indivíduos", afirmou Anas Younes, médico oncologista e chefe de Serviço de Linfoma do Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
A informação completa da prescrição está disponível em: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125554s019lbl.pdf
Referências:
1 - Study of Nivolumab in Subjects With Classical Hodgkin's Lymphoma - CheckMate 205
2 - Preliminary Results of a Phase I Study of Nivolumab (BMS-936558) in Patients with Relapsed or Refractory Lymphoid Malignancies – Checkmate-039
