O conjugado de anticorpo-medicamento trastuzumabe deruxtecana (Enhertu®, Daiichi Sankyo/Astrazeneca) recebeu duas designações adicionais de terapia inovadora (do inglês, BTD - Breakthrough Therapy Designation) do U. S. Food and Drug Administration (FDA) nos EUA, desta vez para o tratamento de pacientes adultos com tumores sólidos HER2-positivo (imunohistoquímica [IHC] 3+) irressecável ou metastático que progrediram após tratamento anterior e não têm opções alternativas de tratamento satisfatórias; e para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático HER2-positivo (IHC 3+) que receberam dois ou mais regimes anteriores.
A decisão do FDA para o tratamento de conceder a designação Breakthrough Therapy para trastuzumabe deruxtecana (TDX-d) em tumores sólidos metastáticos HER2-positivo é baseada nos resultados do ensaio de fase 2 (em andamento) DESTINY-PanTumor02, com dados de apoio de outros ensaios do programa de desenvolvimento clínico de TDX-d.
DESTINY-PanTumor02 é um ensaio de fase 2 global, multicêntrico, multicoorte e aberto que avalia a eficácia e segurança de TDX-d (5,4 mg/kg) para o tratamento de tumores que expressam HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+), incluindo câncer do trato biliar, câncer de bexiga, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer de pâncreas e outros tumores.
O endpoint primário de eficácia do DESTINY-PanTumor02 é a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada conforme avaliado pelo investigador. Os desfechos secundários incluem duração da resposta (DoR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), taxa de controle da doença (DCR), segurança, tolerabilidade e farmacocinética.
Os resultados da análise interina do DESTINY-PanTumor02 foram apresentados em sessão oral no ASCO 2023.
A designação de terapia inovadora para o tratamento do câncer colorretal metastático HER2-positivo foi baseado nos resultados finais do estudo de fase 2 DESTINY-CRC01, apresentado no ASCO GI 2022, e nos resultados primários do estudo de fase 2 DESTINY-CRC02, apresentados no ASCO 2023.
DESTINY-CRC01 é um ensaio global, de fase 2, aberto e multicêntrico que avalia a eficácia e segurança de TDX-d (6,4 mg/kg) em pacientes com câncer colorretal irressecável e/ou metastático expressando HER2. O endpoint primário da coorte principal do DESTINY-CRC01, que incluiu 53 pacientes com câncer colorretal metastático HER2-positivo (IHC 3+ ou IHC 2+/hibridização in-situ [ISH]+), foi ORR confirmada conforme avaliado por revisão central independente.
Os endpoints secundários incluem DCR, DoR, SLP, SG e segurança. Duas coortes exploratórias adicionais incluíram pacientes cujos tumores apresentavam níveis mais baixos de expressão de HER2 (HER2 IHC 2+/ISH- [n=15] e HER2 IHC 1+ [n=18], respectivamente).
O DESTINY-CRC02 é um estudo global de Fase 2, randomizado, de dois braços, multicêntrico, que avalia a eficácia e segurança de duas doses (5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg) de TDX-d em pacientes com câncer colorretal localmente avançado, irressecável ou metastático HER2-positivo (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+) BRAF-selvagem, ou RAS-selvagem e tumores RAS-mutado previamente tratados com terapia padrão.
O estudo foi realizado em duas etapas. Na primeira etapa, os pacientes (n=80) foram randomizados 1:1 para receber 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg de trastuzumabe deruxtecana. Na segunda fase, foram incluídos pacientes adicionais (n=42) no braço de 5,4 mg/kg. O endpoint primário é a ORR confirmada, conforme avaliado por uma revisão central independente e cega. Os endpoints secundários incluíram DoR, DCR, ORR confirmada avaliada pelo investigador, taxa de benefício clínico, SLP, SG e segurança.
“Trastuzumabe deruxtecana é a primeira terapia dirigida a HER2 a demonstrar um benefício potencial numa série de tumores difíceis de tratar e estas designações são um reconhecimento do potencial contínuo deste medicamento inovador”, disse Ken Takeshita, chefe global de pesquisa e desenvolvimento da Daiichi Sankyo. “Continuamos empenhados em explorar oportunidades adicionais para TDX-d nestes tipos de tumores com o objetivo de levar este tratamento a mais pacientes o mais rapidamente possível”, acrescentou.
Trastuzumabe deruxtecana recebeu sete designações de Breakthrough Therapy e essa recente em tumores sólidos metastáticos que expressam HER2 representa a primeira em um cenário tumor-agnóstico. TDX-d recebeu anteriormente BTDs para três indicações em câncer de mama, incluindo câncer de mama HER2-low metastático, câncer de mama HER2-positivo metastático em segunda linha e câncer de mama metastático HER2-positivo em linhas posteriores. Duas BTDs adicionais foram concedidas para câncer de pulmão de células não pequenas metastático HER2-mutado (ERBB2) e câncer gástrico metastático HER2-positivo.
