O estudo de fase 2 FIRE-4.5 (AIO KRK0116) demonstra que, quando um regime de quimioterapia tripla está sendo usado no tratamento do câncer colorretal metastático em pacientes com mutação BRAFV600E, bevacizumabe confere resultado clínico superior quando comparado ao cetuximabe e, portanto, deve ser o agente biológico de escolha. Os resultados foram reportados online por Stintzing et al. no Journal of Clinical Oncology (JCO). A oncologista Anelisa Coutinho (foto) comenta os resultados.
A mutação BRAFV600E está associada a um desfecho ruim no câncer colorretal metastático (CRCm). Neste ensaio clínico, os pesquisadores investigaram a eficácia da quimioterapia tripla (fluorouracil, ácido folínico, oxaliplatina e irinotecano) combinada com cetuximabe ou bevacizumabe em pacientes com CRCm com mutação BRAFV600E sem tratamento prévio.
Neste estudo controlado, randomizado e aberto de fase 2, foram inscritos 109 pacientes, dos quais 107 foram elegíveis e incluídos no conjunto de análise completo (FAS). Os pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber FOLFOXIRI mais cetuximabe no braço experimental (n = 72) ou FOLFOXIRI mais bevacizumabe no braço controle (n = 35). O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) de acordo com RECIST 1.1., avaliada em pacientes tratados de acordo com o protocolo (população ATP). A sobrevida livre de progressão (SLP), a sobrevida global (SG), a toxicidade e a viabilidade foram analisadas como endpoints secundários.
Os resultados relatados por Stintzing et al. revelam que 18 pacientes descontinuaram o tratamento do estudo antes da primeira avaliação, resultando na população ATP de 89 pacientes. Nesses pacientes, a ORR foi de 51% (30/59) no braço experimental baseado em cetuximabe e 67% (20/30) no braço controle baseado em bevacizumabe (odds ratio, 1,93; 80% CI, 1,06 a 3,52; P = 0,92 [unilateral]). No conjunto de análise completo, os autores descrevem que a SLP mediana foi significativamente inferior no braço experimental (6,7 meses v 10,7 meses; razão de risco [HR], 1,89; P = 0,006). A SG mediana analisada a uma taxa de eventos de 64,5% mostrou tendência de sobrevida menor em pacientes tratados com cetuximabe (12,9 meses v 17,1 meses; HR, 1,4; P = 0,20).
“Até onde sabemos, o FIRE-4.5 é o primeiro estudo prospectivo e randomizado que investiga o tratamento de primeira linha no CRCm com mutação BRAFV600E. FOLFOXIRI mais cetuximabe não induz uma ORR maior quando comparado com FOLFOXIRI mais bevacizumabe no tratamento de primeira linha do CRCm com mutação BRAFV600E. A quimioterapia baseada em bevacizumabe continua sendo o tratamento preferencial de primeira linha de pacientes com CRCm com mutação BRAFV600E”, avaliam os autores.
Anelisa Coutinho, oncologista na clínica AMO, em Salvador (BA), e diretora científica do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), observa que se trata de um estudo de fase 2, com um número relativamente pequeno de pacientes avaliados (89), fatores que devem ser levados em consideração na interpretação conclusiva dos dados. “Apesar disso, os resultados em todos os endpoints reportados favorecem a combinação do regime triplo com bevacizumabe em detrimento a cetuximabe. Essa constatação objetiva vem em linha com o conhecimento prévio envolvendo a cadeia de sinalização RAS-RAF, e comportamento biológico esperado: maior resistência aos anti-EGFR quando há mutação na via RAS-RAF, e consequentemente benefício preponderante da associação de quimioterapia com anti-VEGF, bevacizumabe, esclarece.
“À luz dos conhecimentos atuais, em pacientes com mutação de BRAF V600E, nem a intensificação de tratamento triplo associado a anti-EGFR ultrapassa a resistência da via mutada a essa classe de anticorpos. Portanto, até o momento, o agente biológico de eleição para combinação com quimioterapia nesse subgrupo de pacientes é o bevacizumabe”, conclui Anelisa.
Referência: Stintzing S, Heinrich K, Tougeron D, Modest DP, Schwaner I, Eucker J, Pihusch R, Stauch M, Kaiser F, Kahl C, Karthaus M, Müller C, Burkart C, Reinacher-Schick A, Kasper-Virchow S, Fischer von Weikersthal L, Krammer-Steiner B, Prager GW, Taieb J, Heinemann V. FOLFOXIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab as First-Line Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized Phase II FIRE-4.5 (AIO KRK0116) Study. J Clin Oncol. 2023 Jun 23:JCO2201420. doi: 10.1200/JCO.22.01420. Epub ahead of print. PMID: 37352476.
