A superexpressão de VEGFR2 foi independentemente associada com maior sobrevida global e maior sobrevida livre de progressão em pacientes com mesotelioma pleural, como relatam Levallet et al.1 em artigo publicado online no Lung Cancer Journal. Os dados devem estimular novas análises prospectivas sobre o papel desse biomarcador na estratificação de risco do mesotelioma pleural. O oncologista Vladmir Cordeiro de Lima (foto) analisa os resultados.
A alça regulatória autócrina VEGF/VEGFR é uma marca registrada do mesotelioma pleural (PM). Assim, os pesquisadores analisaram o papel prognóstico e preditivo da expressão de VEGFR2 (receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular) e de CD34, um marcador de células endoteliais, em amostras de tumor de pacientes incluídos no Mesothelioma Avastin Cisplatina Pemetrexed Study ('MAPS', NCT00651456).
Nesta análise, Levallet et al. avaliaram por imuno-histoquímica a expressão de VEGFR2 e CD34 em 333 amostras de mesotelioma pleural de pacientes incluídos no estudo MAPS (74,3%) e seu valor prognóstico em termos de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) em análises univariadas e multivariadas, antes da validação pela metodologia bootstrap.
Os resultados mostram que a marcação para VEGFR2 ou CD34 foi observada em 234/333 (70,2%) e 322/323 (99,6%) das amostras testadas, respectivamente. A correlação entre a expressão de VEGFR2 e CD34 foi fraca, mas estatisticamente significativa (r = 0,36, p<0,001). A alta expressão de VEGFR2 ou de CD34 foram associadas à SG mais longa em pacientes com mesotelioma pleural na análise multivariada (VEGFR2: razão de risco ajustada [adj.] [HR]: 0,91, intervalo de confiança de 95% [CI] [0,88; 0,95], p<0,001; CD34: adj. HR: 0,86, 95% CI [0,76; 0,96], p=0,010); enquanto apenas alta expressão de VEGFR2 esteve associada com SLP significativamente mais longa (VEGFR2: adj. HR: 0,96, 95% CI [0,92; 0,996] , p=0,032).
A estabilidade desses resultados foi confirmada usando a metodologia bootstrap. No entanto, a expressão do VEGFR2 falhou em predizer uma sobrevida mais longa especificamente no braço da combinação de bevacizumabe+quimioterapia, independentemente do escore de marcação para VEGFR2 ter sido combinado ou não com a concentração sérica de VEGF, sugerindo que se trata de um fator prognóstico, mas não preditivo de resposta à terapia antiangiogênica.
A conclusão dos autores é de que a superexpressão de VEGFR2 associou-se de maneira independente com maior SG e SLP em pacientes com mesotelioma pleural, achado que deve fomentar futuras análises prospectivas sobre esse biomarcador na estratificação de risco do mesotelioma pleural.
Apesar de biologicamente interessante, resultado não muda a prática
Por Vladmir Cordeiro de Lima, oncologista do A.C.Camargo Cancer Center
A via de sinalização do VEGF é de extrema relevância na patogênese do mesotelioma, promovendo crescimento tumoral, estimulando a angiogênese e suprimindo a ativação do sistema Imune, além disso, o mesotelioma é um dos tumores com níveis mais altos de expressão de VEGF (Yap et al., 2017)2.
Apesar do entusiasmo inicial com a inibição da via do VEGF, os estudos que avaliaram inibidores de angioquinase, que promovem inibição do domínio tirosina-quinase do VEGFR, resultaram negativos (LUME-Meso com nintedanibe) ou com pequena magnitude de efeito clínico (S0905 com cediranibe) (Scagliotti et al., 20193; Tsao et al., 20194). Entretanto, estudos que empregaram anticorpos monoclonais contra VEGF (bevacizumabe no MAPS) ou VEGFR2 (ramucirumabe no RAMES) mostraram aumento de sobrevida global (Zalcman et al., 20165; Pinto et al., 20216), suscitando a possibilidade de que a inibição específica da interação entre VEGFA e VGFR2 é que seja relevante do ponto de vista terapêutico.
O estudo de Levallet et al. avaliou a expressão de VEGFR2 e CD34 em amostras de tumor de pacientes incluídos (74,3% dos pacientes tinham amostra disponível) no estudo MAPS, bem como a associação desses marcadores com sobrevida. O MAPS é um estudo de fase III que comparou cisplatina + pemetrexede com o mesmo esquema de quimioterapia adicionado de bevacizumabe (um anticorpo anti-VEGF) no tratamento de mesotelioma pleural não ressecável ou metastático. O MAPS demonstrou aumento de sobrevida global (HR=0,72) favorecendo a combinação com bevacizumabe (Zalcaman et al., 2016).
O estudo de Levallet et al. observou expressão de VEGFR2 em 70,2% dos mesoteliomas pleurais, o que poderia sugerir maior responsividade à quimioterapia combinada ao bevacizumabe. A expressão de CD34 foi observada em quase todas as amostras.
Interessantemente, a alta expressão de VEGFR2 esteve associada de forma independente com melhor sobrevida global e sobrevida livre de progressão, enquanto a alta expressão de CD34 não se manteve como fator prognóstico independente após correção para outras variáveis. Mais importante, não houve diferença de sobrevida quando se avaliou separadamente a influência da expressão de VEGFR2 apenas no grupo experimental, mesmo após análise combinando os níveis séricos de VEGF. Esse resultado sugere que a expressão de VEGR2 é prognóstica, mas não preditiva de resposta a bevacizumabe.
Tal resultado, embora frustrante de certa forma, não surpreende. Desde a introdução de terapias anti-angiogênicas, busca-se um bom marcador preditor de resposta e até hoje não conseguimos identificá-lo.
Apesar de biologicamente interessante, o resultado não muda a nossa prática, principalmente porque, apesar do resultado positivo do MAPS, o uso de bevacizumabe não foi amplamente incorporado fora da Europa. Entretanto, há estudos em andamento avaliando bevacizumabe combinado à imunoterapia (BEAT-Meso) e esse dado poderia ser empregado para ajustar o efeito do tratamento na sobrevida global.
Referências
1 - Levallet G, Dubois F, Elie N, Creveuil C, et al. VEGFR2 and CD34 expression associated with longer survival in patients with pleural mesothelioma in the IFCT-GFPC-0701 MAPS phase 3 trial. Lung Cancer. 2023 Jun 26;182:107287. doi:10.1016/j.lungcan.2023.107287.
2 - Yap TA, Aerts JG, Popat S, Fennell DA. Novel insights into mesothelioma biology and implications for therapy. Nat Rev Cancer. 2017 Jul 25;17(8):475-488. doi:10.1038/nrc.2017.42.
3 - Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, et al. Nintedanib in combination with pemetrexed and cisplatin for chemotherapy-naive patients with advanced malignant pleural mesothelioma (LUME-Meso): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019 Jul;7(7):569-580. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30139-0.
4 - Tsao AS, Miao J, Wistuba II, Vogelzang NJ, et al. Phase II Trial of Cediranib in Combination With Cisplatin and Pemetrexed in Chemotherapy-Naïve Patients With Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma (SWOG S0905). J Clin Oncol. 2019 Oct 1;37(28):2537-2547. doi:10.1200/JCO.19.00269.
5 - Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1405-1414. doi:10.1016/S0140-6736(15)01238-6.
6 - Pinto C, Zucali PA, Pagano M, Grosso F, et al. Gemcitabine with or without ramucirumab as second-line treatment for malignant pleural mesothelioma (RAMES): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10):1438-1447. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00404-6.
