O gene MUTYH, associado ao câncer colorretal, parece desempenhar papel também no desenvolvimento de outros tumores sólidos, como sugere estudo com mais de 350 mil amostras de biópsia de pacientes, publicado na JCO Precision Oncology. A análise é de pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, com participação da Foundation Medicine. O oncogeneticista Diogo Cordeiro de Queiroz Soares (foto) comenta os resultados.
Variantes patogênicas da linha germinativa bialélica do gene MUTYH da via de reparo por excisão de base (BER) predispõem ao câncer colorretal (CRC) e outros tipos de câncer. Evidências conhecidas desde o início dos anos 2000 mostram que herdar duas cópias mutadas do gene MUTYH leva a um risco 93 vezes maior de câncer colorretal (CCR) e é uma das principais causas de CCR em indivíduos com menos de 55 anos. Neste estudo, o objetivo foi compreender a prevalência e as consequências das variantes patogênicas do MUTYH e da perda de sua heterozigosidade (LOH) em uma grande análise pan-câncer.
O gene MUTYH codifica uma enzima crítica na via de reparo por excisão de bases (BER - Base excision repair), que corrige danos ao DNA em células humanas. Quando a via BER não está funcionando, os danos ao DNA não são reparados, levando a mutações adicionais no DNA ou à morte celular.
Com apoio da Foundation Medicine, que mantém uma das maiores bases de dados genômicos de câncer do mundo, os pesquisadores aplicaram um algoritmo validado para distinguir a linha germinativa das variantes somáticas do MUTYH, em análise que considerou dados genéticos de 354.366 biópsias de tumores sólidos armazenadas no banco de dados da Fundação.
Variantes MUTYH patogênicas de linha germinativa bialélica foram identificadas em 119 biópsias de tecidos. A maioria eram CRCs e apresentavam aumento da carga mutacional tumoral (TMB) e uma assinatura mutacional consistente com BER defeituoso (assinatura COSMIC SBS18). Variantes patogênicas heterozigóticas da linha germinativa foram identificadas em 5.991 biópsias e sua prevalência foi discretamente elevada em alguns tipos de câncer. Cerca de 12% (738 amostras, incluindo câncer de glândula adrenal, tumores de células das ilhotas pancreáticas, tumores do SNC não glioma, tumores estromais gastrointestinais e câncer de tireoide) mostraram LOH somático para MUTYH, taxas mais altas de perda do cromossomo 1p (onde MUTYH está localizado), LOH genômico elevado e pontuações de assinatura COSMIC SBS18 mais altas, consistentes com deficiência de BER.
Esta análise das alterações do MUTYH em um grande conjunto de cânceres sólidos sugere que, além do papel estabelecido das variantes bialélicas patogênicas do MUTYH na predisposição ao câncer, uma gama mais ampla de tumores pode surgir em heterozigotos MUTYH através de um mecanismo envolvendo LOH somático no locus MUTYH e BER defeituoso. No entanto, o efeito é modesto e requer confirmação em estudos adicionais antes de ser clinicamente acionável.
“Sabemos que a falta de duas cópias do MUTYH aumenta muito o risco de câncer do cólon e agora parece que ter apenas uma cópia em falta pode levar a um pequeno aumento do risco de outros tipos de câncer”, diz a principal autora do estudo, Channing Paller, diretora de pesquisa clínica em câncer de próstata e professora de oncologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. Ela co-liderou o trabalho com Emmanuel Antonarakis, que estava na Johns Hopkins na época em que a pesquisa foi realizada.
Desde 2021, Paller co-lidera o PROMISE, um registro genético de pacientes com mutações hereditárias no câncer de próstata. Quando um de seus pacientes perguntou se a sua mutação MUTYH, para a qual ele tinha uma cópia defeituosa em vez de duas, afetava seu câncer de próstata agressivo, não havia dados suficientes sobre as variantes MUTYH para responder à pergunta. Estudos anteriores chegaram a resultados conflitantes sobre se uma única mutação heterozigótica do MUTYH poderia predispor uma pessoa ao câncer. Agora, os novos achados respondem a esse questionamento, revelando que variantes do MUTYH podem estar envolvidas numa gama mais ampla de tumores, mas não foi observado risco aumentado para câncer de mama ou próstata.
A próxima questão é se esses achados têm implicações terapêuticas e se poderão adicionar uma nova abordagem no arsenal contra tumores sólidos.
O estudo em contexto
Diogo Cordeiro de Queiroz Soares, Head do Serviço de Oncogenética, Real Hospital Português, Titular do Departamento de Oncogenética, A.C. Camargo Cancer Center, Médico Geneticista do Núcleo de Medicina Avançada, Hospital Sírio-Libanês, Coordenador do Comitê de Oncogenética da Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica
Estudo conduzido pela Channing Paller e colaboradores mostra que a inativação bialélica do MUTYH associada à perda somática de heterozigosidade (LOH) é expressa em vários tumores malignos além dos tumores colorretais. A LOH foi observada em cerca de 12% dos tumores identificados em pacientes portadores de variantes germinativas em heterozigose no gene MUTYH, uma taxa similar à observada em estudo prévio realizado com base em dados obtidos do The Cancer Genome Atlas (TCGA)*.
Os tipos de câncer que apresentaram maior frequência de alterações germinativas monoalélicas no gene MUTYH foram tumores neuroendócrinos do pâncreas (3,3%), câncer de glândula adrenal (3,0%), tumores de células germinativas (3,0%), tumores carcinoides (2,9%), tumores de intestino delgado (2,6%), câncer medular de tireoide (2,4%), câncer de timo (2,3%) e osteosarcomas (2,2%).
O estudo em questão é a maior análise até o momento para investigar se variantes monoalélicas germinativas no gene MUTYH estão associadas a um aumento no risco para o desenvolvimento de tumores. Naturalmente, são necessários outros para corroborar os resultados obtidos, para que possamos implementar na prática clínica, mas certamente é um importante avanço na compreensão das alterações genômicas relacionadas ao gene MUTYH.
Referência: Channing J. Paller et al., Pan-Cancer Interrogation of MUTYH Variants Reveals Biallelic Inactivation and Defective Base Excision Repair Across a Spectrum of Solid Tumors. JCO Precis Oncol 8, e2300251(2024).. DOI:10.1200/PO.23.00251
*Barreiro RAS et al. Monoallelic deleterious MUTYH germline variants as a driver for tumorigenesis. J Pathol. 2022 Feb;256(2):214-222. doi: 10.1002/path.5829.
