GLOW: zolbetuximab + CAPOX na primeira linha do câncer gástrico ou de junção gastroesofágica

Resultados preliminares do estudo de Fase 3 GLOW destacados na edição de março do ASCO Plenary Series demonstraram a eficácia da combinação de zolbetuximab + CAPOX no tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático claudina-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2-negativo. “O estudo GLOW consolida o zolbetuximabe como uma opção no tratamento de primeira linha dos doentes com câncer gástrico avançado CLDN18.2 positivo/HER2 negativo”, avalia o oncologista Duilio Rocha Filho (foto).

Há uma necessidade não atendida de novas terapias-alvo que melhorem os resultados de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático (mG/GEJ). CLDN18.2 é expresso em células normais da mucosa gástrica e retido na maioria dos adenocarcinomas gástrico e/ou de junção gastroesofágica.

No estudo Fase 3 SPOTLIGHT, zolbetuximab, um anticorpo monoclonal direcionado a CLDN18.2, prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão e sobrevida global em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático CLDN18.2+/HER2-negativo quando combinado com mFOLFOX6. GLOW (NCT03653507) é um estudo duplo-cego, global, de Fase 3 comparando zolbetuximab ou placebo com capecitabina e oxaliplatina (CAPOX) como tratamento de primeira linha para esta população de pacientes.

No estudo, pacientes com com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica iressecável, localmente avançado ou metastático, CLDN18.2+ (coloração de membrana moderada a forte em ≥75% de células tumorais por IHC)/HER2-negativo foram randomizados 1:1 para zolbetuximab IV 800 mg/m² (ciclo 1, dia [D] 1) seguido de 600 mg/m² (D1 nos ciclos subsequentes) + CAPOX (capecitabina oral 1000 mg/m² BID no D1−14 de cada ciclo; oxaliplatina IV 130 mg/m² no D1 de cada ciclo) para oito ciclos de 21 dias versus placebo (PBO) + CAPOX. Os pacientes continuaram por mais 8 ciclos com zolbetuximab ou placebo, mais capecitabina (decisão do investigador), até a progressão da doença ou critério de descontinuação.

O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (RECIST v1.1) por revisão de um comitê independente. A sobrevida global (SG) foi um endpoint secundário chave; outros endpoints secundários incluíam taxa de resposta global (ORR) e segurança. As diferenças entre os braços de tratamento em SLP e SG foram testadas por testes log-rank estratificados; a sobrevida global foi avaliada caso a sobrevida livre de progressão fosse significativa.

Resultados

507 pacientes foram randomizados 1:1 para zolbetuximab + CAPOX (N = 254) ou PBO + CAPOX (N = 253). Tanto a sobrevida livre de progressão (mediana 8,21 vs 6,80 meses, HR 0,687, P=0,0007) como a sobrevida global (mediana 14,39 vs 12,16 meses, HR 0,771, P=0,0118) foram significativamente prolongadas com zolbetuximab + CAPOX (Tabela).

Em pacientes com doença mensurável, a ORR (95% CI) foi de 53,8% (46,58−60,99) versus 48,8% (41,76−55,84) no braço zolbetuximab versus placebo. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TEAEs) mais comuns com zolbetuximab + CAPOX foram náuseas (68,5% vs 50,2% no braço zolbetuximab versus PBO), vômitos (66,1% versus 30,9%) e diminuição do apetite (41,3% versus 33,7%); TEAEs graves (47,2% vs 49,8%), TEAEs de grau ≥3 (72,8% vs 69,9%) e TEAEs relacionados a drogas levando à morte (2,4% vs 2,8%) foram semelhantes em ambos os braços.

“O anticorpo monoclonal direcionado a CLDN18.2 zolbetuximab combinado com CAPOX prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão e sobrevida global como tratamento de primeira linha em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica irressecável, localmente avançado ou metastático, CLDN18.2+/HER2-negativo. Esses resultados se alinham aos observados no estudo SPOTLIGHT e estabelecem zolbetuximab + quimioterapia como uma nova opção padrão de tratamento para esses pacientes”, concluíram os autores.

O estudo foi financiado pela Astellas e está registrado em ClinicalTrials.Gov, NCT03653507.

Resultados consolidam opção de tratamento em primeira linha

Por Duílio Rocha Filho, chefe do Serviço de Oncologia Clínica do Hospital Universitário Walter Cantídio (UFC-CE)

O estudo GLOW consolida o zolbetuximab como uma opção no tratamento de primeira linha dos doentes com câncer gástrico avançado CLDN18.2 positivo/HER2 negativo. À semelhança do evidenciado no estudo SPOTLIGHT, apresentado na ASCO GI 2023, a adição do zolbetuximab à quimioterapia de primeira linha mostrou novamente um ganho clinicamente significativo de sobrevida global e sobrevida livre de progressão nesse grupo de pacientes. A magnitude do benefício nos dois estudos é semelhante à observada com a adição do nivolumabe à quimioterapia de primeira linha em doentes com PD-L1 CPS ≥5, o que faz da inibição de CLDN18.2 uma estratégia a ser rapidamente incorporada à prática clínica.   

A positividade de CLDN18.2 foi encontrada em 38% dos doentes rastreados no estudo, uma taxa idêntica à descrita no estudo SPOTLIGHT. Portanto, o emprego de zolbetuximab pode favorecer uma proporção significativa dos doentes com câncer gástrico avançado.

Alguns pontos do estudo merecem observação. A taxa de eventos adversos graus 3 e 4 foi similar entre os dois braços do estudo, o que indica uma toxicidade manejável. Todavia, um grupo significativo de doentes tratados com zolbetuximab teve vômitos grau 3 ou superior – 12% e 16% nos estudos GLOW e SPOTLIGHT, respectivamente. Adicionalmente, nos dois ensaios clínicos, o subgrupo de pacientes com tumores de junção gastroesofágica (JEG) pareceu não se beneficiar da inibição de CLDN18.2. Contudo, o pequeno número de doentes com primário em JEG limita a interpretação desse achado. Por fim, não se encontrou um aumento significativo de taxa de resposta com o uso do zolbetuximab, quando comparado com o grupo controle, em ambos os estudos de fase III.

A partir dos estudos GLOW e SPOTLIGHT, é razoável que quimioterapia com zolbetuximab venha a ser considerada a estratégia de tratamento preferencial em pacientes com câncer gástrico avançado HER2-negativo com PD-L1 CPS <5, um grupo em que não se pôde documentar aumento de sobrevida com a adição de nivolumabe à quimioterapia. Já nos doentes que apresentam simultaneamente positividade de CLDN18.2 e PD-L1 CPS ≥5 - 23% dos pacientes rastreados no estudo GLOW - , a decisão terapêutica deve avaliar questões como segurança e necessidade de citorredução.

A inibição de CLDN18.2 é mais um avanço no cenário do câncer esofogástrico avançado, uma doença em franca transformação nos últimos anos. Os resultados animadores abrem a perspectiva de exploração de novas estratégias voltadas para CLDN18.2 no futuro, incluindo conjugados droga-anticorpo, CAR T-cell e combinações com outros antineoplásicos.  A aprovação do zolbetuximab e a disponibilização da pesquisa de CLDN18.2 por imuno-histoquímica são aguardadas para breve.