Estudo liderado por pesquisadores japoneses mostrou que a associação da infecção por Helicobacter pylori e variantes patogênicas germinativas em genes de recombinação homóloga pode aumentar o risco de câncer gástrico. Os resultados foram publicados na New England Journal of Medicine (NEJM). “Sem dúvida, este é um dos estudos mais relevantes em câncer gástrico publicado nos últimos anos”, avalia a oncologista André Murad (foto).
A infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) é um fator de risco bem conhecido para câncer gástrico. No entanto, a contribuição das variantes patogênicas da linhagem germinativa em genes de predisposição ao câncer e seu efeito no risco de câncer gástrico quando combinados com a infecção por H. pylori não foram amplamente avaliados.
Nesse estudo, os pesquisadores avaliaram a associação entre variantes patogênicas da linhagem germinativa em 27 genes de predisposição ao câncer e o risco de câncer gástrico em uma amostra de 10.426 pacientes com câncer gástrico e 38.153 controles do BioBank Japan. Os autores também avaliaram o efeito combinado de variantes patogênicas e status de infecção por H. pylori no risco de câncer gástrico, e calcularam o risco cumulativo em 1.433 pacientes com câncer gástrico e 5.997 controles do Hospital-based Epidemiologic Research Program at Aichi Cancer Center (HERPACC).
Resultados
Variantes patogênicas germinativas em nove genes (APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, MLH1, MSH2, MSH6 e PALB2) foram associadas ao risco de câncer gástrico. “Encontramos uma interação entre infecção por H. pylori e variantes patogênicas em genes de recombinação homóloga com relação ao risco de câncer gástrico na amostra de HERPACC (excesso de risco relativo devido à interação, 16,01; 95% CI, 2,22 para 29,81; P=0,02)”, afirmaram os autores. Aos 85 anos de idade, as pessoas com infecção por H. pylori e uma variante patogênica tiveram um risco cumulativo maior de câncer gástrico do que os não portadores infectados com H. pylori (45,5% [95% CI, 20,7 a 62,6] vs. 14,4% [95% CI, 12,2 a 16,6]).
Em síntese, os resultados demonstraram que a infecção por H. pylori modificou o risco de câncer gástrico associado a variantes patogênicas germinativas em genes de recombinação homóloga.
O estudo foi financiado pela Agência Japonesa de Pesquisa e Desenvolvimento Médico, entre outros.
Estudo revela importância da hereditariedade para o risco de câncer gástrico
Por André Marcio Murad, diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)
A infecção pelo Helicobacter pylori (H. pylori) é o fator etiológico mais relevante para a carcinogênese do câncer gástrico. Estudos epidemiológicos estimam que até 90% dos carcinomas gástricos estão associados à infecção. Entretanto, menos de 1% dos indivíduos infectados pela bactéria desenvolverão câncer gástrico durante a vida. Estratégias de prevenção primária, secundária ou terciária da infecção por H. pylori têm sido sugeridas para a redução da incidência e mortalidade do câncer gástrico.
Por outro lado, estima-se que apenas 1% a 3% dos pacientes com câncer gástrico apresentem uma forma hereditária da doença. A suscetibilidade herdada para o desenvolvimento do câncer gástrico está associada a certas síndromes genéticas germinativas. Os pacientes com maior risco são aqueles com a denominada síndrome de predisposição ao câncer gástrico difuso (HDGC), que é causada por mutações germinativas do gene CDH1 e é caracterizada pelo desenvolvimento de câncer gástrico difuso de células em anel de sinete em idade precoce. A idade mediana do diagnóstico de câncer gástrico em pacientes com a síndrome HDGC é de 37 anos. A síndrome de HDGC também tem sido associada ao desenvolvimento de carcinoma de mama lobular em mulheres.
Além da síndrome HDGC, estão associadas a maior risco de câncer gástrico: síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de polipose juvenil, síndrome de Lynch, síndrome de Li-Fraumeni, polipose adenomatosa familiar (FAP) e adenocarcinoma gástrico e polipose proximal do estômago (GAPPS), que é uma variante da FAP.
Mais recentemente, o câncer gástrico também tem sido relatado em famílias com outras síndromes que envolvem deficiência da via de reparo do DNA por recombinação homóloga, pela presença de variantes germinativas patogênicas nos genes BRCA1/2, PALB2 e ATM.
Neste presente estudo, Usui e colaboradores fornecem evidências convincentes de uma contribuição substancial de variantes patogênicas germinativas em nove genes que aumentam o risco para desenvolvimento de câncer gástrico. Em particular, eles descobriram que variantes patogênicas em genes envolvidos na via de reparo de DNA pela recombinação homóloga eram muito mais comuns entre pacientes com câncer gástrico do que na população em geral, e que essas variantes "colaboraram" com a infecção por H. pylori para elevar fortemente o risco de desenvolvimento do câncer gástrico. O provável mecanismo subjacente a esse risco excessivo é a instabilidade genômica causada pela infecção por H. pylori e seu mecanismo envolvido na carcinogênese gástrica, uma vez que o dano ao DNA induzido pela infecção por H. pylori não é adequadamente reparado devido a variantes gênicas que geram uma perda de função reparadora dos genes de recombinação homóloga.
No estudo, o risco de desenvolvimento de câncer gástrico durante a vida foi de 45,5% entre portadores de uma variante patogênica em um gene de recombinação homóloga e infecção por H. pylori. Entretanto, o risco foi inferior a 5% entre portadores não infectados e de 14,4% entre não portadores infectados. Aos 85 anos, o risco cumulativo de câncer gástrico em pessoas com infecção por H. pylori foi três vezes maior entre portadores de variantes patogênicas em genes de recombinação homóloga (ATM, BRCA1/2, PALB2).
Esses relevantes achados estabelecem que a contribuição hereditária para o risco de câncer gástrico é mais importante do que se acreditava anteriormente e sugere que o dano ao DNA induzido por H. pylori, se reparado incorretamente ou não reparado, é um dos principais impulsionadores da carcinogênese gástrica.
Finalmente, devemos considerar que a infecção por H. pylori é um fator etiológico potencialmente removível. Portanto, os resultados desse estudo sugerem que em portadores de uma variante patogênica germinativa de um gene de recombinação homóloga, a avaliação e erradicação da infecção por H. pylori pode ser particularmente importante como medida preventiva do câncer gástrico.
Referência: Usui Y, Taniyama Y, Endo M, Koyanagi YN, Kasugai Y, Oze I, Ito H, Imoto I, Tanaka T, Tajika M, Niwa Y, Iwasaki Y, Aoi T, Hakozaki N, Takata S, Suzuki K, Terao C, Hatakeyama M, Hirata M, Sugano K, Yoshida T, Kamatani Y, Nakagawa H, Matsuda K, Murakami Y, Spurdle AB, Matsuo K, Momozawa Y. Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer. N Engl J Med. 2023 Mar 30;388(13):1181-1190. doi: 10.1056/NEJMoa2211807. PMID: 36988593.
