A combinação de duas terapias-alvo anti-HER2, trastuzumabe e lapatinibe, obteve resultados positivos em pacientes com câncer colorretal metastático HER2-positivo intensamente pré-tratados. Os resultados finais do estudo de fase II HERACLES-A foram apresentados no congresso anual da American Association for Cancer Research. O pesquisador Rodrigo Dienstmann (foto), do Instituto Vall D'Hebron de Oncologia, em Barcelona, comenta os resultados.
O estudo mostrou que pacientes com até cinco linhas anteriores de tratamento ainda podem ter respostas - e respostas duráveis - com um regime não-quimioterápico. "São pacientes que não respondem ao cetuximabe e esta combinação representa uma potencial nova opção de tratamento para o câncer colorretal HER2-positivo. Temos um paciente ainda em resposta aos 36 meses", disse a autora sênior do trabalho, Silvia Marsoni, da Fondazione del Piemonte per l'Oncologia IRCCS, em Turim, Itália.
"Esta é uma das mais belas histórias na pesquisa translacional de oncologia de precisão no câncer colorretal. Temos dados pré-clínicos robustos, diagnósticos moleculares rigorosos e resultados clínicos bem-sucedidos. Os pesquisadores confirmaram que no câncer colorretal HER2 amplificado a dupla terapia molecular com trastuzumabe e lapatinibe é necessário para obter atividade anti-tumoral significativa", afirma Dienstmann.
Segundo o especialista, a seleção cuidadosa da população de pacientes foi um dos fatores responsáveis pelo sucesso do trabalho. "Foram necessários quase 1,3 mil pacientes para identificar 5,4% dos casos de câncer colorretal refratários à terapia anti-EGFR que eram HER2-positivos de acordo com critérios IHC/FISH padronizados”, observou.
A definição de HER2-positivo foi rigorosa neste estudo. Os pacientes tinham que ser definidos por imuno-histoquímica (IHC) 2+ ou IHC 3+ e confirmado por hibridização fluorescente in situ (FISH). "Queríamos pacientes com dependência de HER2, então nosso cutoff foi que pelo menos 50% das células tinham que ser positivas. Os cânceres de mama e gástricos têm um limiar de 10%, e essa diferença leva à confusão sobre o que significa positividade HER2", explicou Marsoni.
Métodos e resultados
Todos os pacientes do ensaio apresentavam tumores RAS selvagem, HER2-positivos e refratários aos tratamentos padrão, incluindo os inibidores de EGFR cetuximabe ou panitumumabe. 75% dos doentes tinham recebido quatro ou mais linhas anteriores de tratamento.
O tratamento com trastuzumabe mais lapatinibe obteve controle da doença em 23 pacientes (70%). Na data do cutoff (28 de fevereiro de 2017), 10 (30%) dos 33 pacientes obtiveram uma resposta objetiva, que incluiu duas respostas completas e oito respostas parciais. Dos 2 pacientes que tiveram resposta completa, um ainda está vivo sem evidência de progressão da doença aos 36 meses.
A combinação foi bem tolerada, e nenhum paciente teve que descontinuar o tratamento por causa da toxicidade. "Os exames radiológicos mostraram respostas impressionantes e duradouras. Houve pouca toxicidade, 20% menos do que quando o lapatinibe é utilizado para tratar o câncer de mama ", observou Marsoni.
Apesar do momento ideal para o teste HER2 ainda não estar definido, Dienstmann acredita que testes iniciais são uma opção atraente. "O teste HER2 está disponível em laboratórios de patologia molecular. Todos os pacientes com câncer colorretal positivo para HER2 devem ser encaminhados para ensaios clínicos com agentes-alvo correspondentes", acrescenta.
Em conclusão, o HERACLES-A mostrou que a estratégia de dupla inibição HER2 utilizando terapias-alvo produziu resultados positivos neste subgrupo de doentes, indicando que a combinação de lapatinibe e trastuzumabe é uma potencial nova opção de tratamento para o cancer colorretal refratário HER2-positivo.
Uma limitação do estudo é que as combinações terapêuticas direcionadas ao HER2 foram testadas apenas contra tumores de câncer colorretal com amplificação do HER2, e não naqueles com mutações HER2, que pode ocorrer em até 2% dos pacientes.
Outra coorte de pacientes está sendo avaliada no ensaio HERACLES-B, que investiga a combinação do anticorpo monoclonal anti-HER2 pertuzumabe combinado com o anticorpo droga-conjugado trastuzumabe-emtansine (T-DM1). O trastuzumabe-emtansine também está sendo pesquisado como monoterapia no HERACLES RESCUE em pacientes com câncer colorretal metastático que progrediu com lapatinibe e trastuzumabe no HERACLES-A.
O estudo foi financiado pelaAssociazione Italiana per la Ricerca sul Cancro.
Referência: 1. Siena S, Sartore-Bianchi A, Trusolino L, et al: Final results of the HERACLES trial in HER2-amplified colorectal cancer. 2017 AACR Annual Meeting. Abstract CT005. Presented April 2, 2017.
