O receptor de andrógeno biodisponível oralmente PROTAC, uma nova tecnologia para a degradação de proteínas, se mostrou eficaz na redução da carga tumoral em cobaias com câncer de próstata resistente à castração. Os resultados da pesquisa foram apresentados no congresso anual da American Association for Cancer Research (AACR 2017).
Muitos homens tratados com terapia de privação androgênica como tratamento de primeira linha para o câncer de próstata desenvolvem resistência ao tratamento. A linha de tratamento seguinte, com enzalutamida ou abiraterona, nem sempre é bem-sucedida porque amplificações e mutações pontuais no receptor de androgênio podem conduzir a resistência a estas terapêuticas.
"Até dois terços dos pacientes desenvolvem resistência à enzalutamida ou abiraterona, há uma necessidade não satisfeita que a tecnologia PROTAC pode resolver. A tecnologia de degradação de proteínas é bem adequada para trabalhar nestes casos de superexpressão e mutações do receptor de androgênio", disse Taavi Neklesa, primeiro autor do trabalho e diretor de Biologia na Arvinas, em New Haven, Connecticut.
PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimera) são pequenas moléculas com duas cabeças - um lado da pequena molécula liga-se à proteína de interesse e o outro lado liga-se à ubiquitina ligase E3, que desempenha um papel em um processo celular que sinaliza a degradação da proteína. Quando aplicada a células cancerosas, PROTAC leva a ubiquitina ligase a se aproximar da proteína causadora de doença, conduzindo à sua ubiquitinação e subsequente degradação.
Neklesa e colaboradores desenvolveram e testaram o AR PROTAC em linhas celulares e modelos animais e observaram que a tecnologia degradou aproximadamente 98% dos receptores de andrógenos nas linhas celulares testadas, exigindo menos de 1 nanomolar (nM) para degradar 50% dos receptores de andrógeno.
A degradação das proteínas levou à inibição eficaz da proliferação de células de câncer de próstata. Os investigadores também observaram uma inibição dose-dependente do crescimento tumoral em cobaias portadores de câncer de próstata resistente à castração, com uma dose diária de 10 mg/kg demonstrando a máxima inibição do crescimento do tumor e a degradação do receptor de andrógeno.
"Nosso primeiro objetivo foi mostrar que o AR PROTAC trabalha in vivo, nosso segundo objetivo era torná-lo biodisponível por via oral, e agora queremos levá-lo para a clínica. Estamos nos preparando para testar AR PROTAC em pacientes em um ensaio clínico no próximo ano", disse Neklesa.
O estudo foi financiado pela Arvinas e recebeu subsídios do National Institutes of Health Small Business Innovation Research.
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