O estudo de fase 2 HERACLES mostrou que a combinação de trastuzumabe e lapatinibe é ativa e bem tolerada em pacientes com câncer colorretal metastático HER2+ e refratários ao tratamento padrão, incluindo cetuximabe ou panitumumabe. “A taxa de resposta de 30% em pacientes previamente expostos a fluoropirimidinas, oxaliplatina, irinotecano, terapias anti-EGFR e antiangiogênicos é clinicamente relevante", afirma o oncologista Marcelo Cruz (foto), do COAEM.
O especialista explica que o estudo HERACLES foi desenhado a partir de dados pré-clínicos que mostravam atividade do duplo bloqueio com trastuzumabe e lapatinibe no câncer colorretal metastático HER2 positivo, mas não havia ação das drogas separadamente. “Os resultados do HERACLES mostram que no câncer colorretal metastático HER2+ por IH ou FISH o papel do duplo bloqueio do HER2 merece prosseguir a investigação. O HER2 tem se destacado não só pela sua importância como alvo terapêutico no câncer de mama (em cerca de 20-25% dos casos) mas também em outros tumores, como câncer de estômago, pulmão, ovário e agora colorretal. Deve-se salientar que a frequência de pacientes com tumores "não-mama" que apresentam alterações oncogênicas no HER2 é menor, variando entre 1-5% dos casos. Além disto, as taxas de resposta e benefício clínico aos tratamentos anti-HER2 também ocorrem em menor grau”, acrescenta.
O estudo
Andrea Sartore-Bianchi e colegas selecionaram pacientes com câncer colorretal metastático HER2-positivo com KRAS exon 2 selvagem (códons 12 e 13), refratários ao tratamento, performance status ECOG 0 ou 1 e pelo menos uma lesão mensurável.
Os pesquisadores definiram a expressão de HER2 em amostras de tumor por imunohistoquímica e hibridização fluorescente in situ (FISH). Os pacientes elegíveis receberam uma dose inicial de trastuzumabe intravenoso de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg uma vez por semana, e lapatinibe oral a 1000 mg/dia até a evidência de progressão da doença.
O endpoint primário foi a proporção de doentes que atingiram uma resposta objetiva (definida como resposta completa ou parcial), avaliada por uma revisão independente na população, por intenção de tratar.
Os resultados foram publicado na edição online de 20 de abril do Lancet Oncology.
Resultados
Entre 27 de agosto de 2012 e 15 de maio de 2015 foram rastreados 914 pacientes com câncer colorretal metastático KRAS exon 2 (códons 12 e 13) selvagem em quatro centros de câncer italianos. Os autores identificaram 48 pacientes (5%) com tumores HER2-positivo. Desses, 27 foram elegíveis para o estudo.
Todos foram avaliáveis para resposta. No momento do cutoff de dados, em 15 de outubro de 2015, com um seguimento médio de 94 semanas (IQR 51-127), oito (30%, 95% CI 14-50) de 27 pacientes obtiveram uma resposta objetiva, com um paciente (4%; 95% CI -3 a 11) atingindo uma resposta completa, e sete (26%, 95% CI 9-43) alcançando respostas parciais; 12 pacientes (44%, 95% CI 25-63) tiveram doença estável.
Entre os 27 pacientes, seis (22%) apresentaram eventos adversos de grau 3: fadiga em quatro pacientes, erupções cutâneas em um paciente, e aumento da concentração de bilirrubina em um paciente. Não foram relatados eventos adversos de graus 4 ou 5, nem eventos adversos graves relacionados com os medicamentos.
O estudo está registrado (CT 2012-002128-33) e foi financiado pela Associação Italiana de Pesquisa em Câncer (AIRC) e pela Roche.
Referência: Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial - Published Online: 20 April 2016 - DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00150-9
