Ensaio randomizado de fase 2 mostrou que a combinação do anti PD-L1 durvalumabe, do anti CTLA-4 tremelimumabe e FOLFIRI teve impacto importante no controle da doença em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica (GEJ) avançado, embora não tenha alcançado o endpoint primário de sobrevida livre de progressão. “Quando desenhamos o estudo, não sabíamos que o controle da doença em longo prazo seria um desfecho mais relevante para avaliar a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico (ICI). Na verdade, observamos um controle notável da doença além de 1 ano em cerca de 20% dos pacientes, em comparação com menos de 10% para quimioterapia com ou sem terapia-alvo”, destacam os autores.
O ensaio PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST é um ensaio randomizado, multicêntrico, de fase 2, conduzido em 37 centros na França. O estudo incluiu pacientes com adenocarcinoma gástrico/GEJ com doença avançada, que progrediram da doença após quimioterapia de primeira linha à base de platina. “Até onde sabemos, PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST é o primeiro ensaio a avaliar FOLFIRI mais ICI em pacientes com adenocarcinoma gástrico/GEJ, para os quais as opções de tratamento em ambientes de segunda linha são limitadas”, observam.
Os pacientes foram randomizados para receber FOLFIRI (leucovorina [ácido folínico], fluorouracil e irinotecano) mais o anti PD-L1durvalumabe (braço FD) ou FOLFIRImais durvalumabe e o anti CTLAA-4 tremelimumabe (braço FDT). As análises de eficácia utilizaram uma data de corte clínica de 9 de janeiro de 2023. O principal endpoint foi a sobrevida livre de progressão (SLP) em 4 meses, de acordo com os critérios RECIST 1.1 avaliados pelos investigadores.
Os resultados mostram que 96 pacientes foram randomizados (48 em cada braço) entre 27 de agosto de 2020 e 4 de junho de 2021. A mediana de idade foi de 59,7 anos, 28 pacientes (30,4%) eram mulheres e 49 (53,3%) tinham tumores GEJ. Os autores descrevem que a SLP aos quatro meses foi de 44,7% (IC 90%, 32,3-57,7) e 55,6% (IC 90%, 42,3-68,3) nos braços FD e FDT, respetivamente. O enpoint primário não foi alcançado. A SLP mediana foi de 3,8 e 5,4 meses, as taxas de resposta objetiva foram de 34,7% e 37,7% e a sobrevida global mediana foi de 13,2 e 9,5 meses nos braços FD e FDT, respectivamente. O controle da doença além de 1 ano foi de 14,9% no braço FD e de 24,4% no braço FDT.
Em relação ao perfil de segurança, eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 a 4 foram observados em 22 (47,8%) pacientes em cada braço. Um escore positivo combinado (CPS) PD-L1 de 5 ou superior foi observado em 18 tumores (34,0%) e um escore de proporção tumoral (TPS) PD-L1 de 1% ou superior em 13 tumores (24,5%). A SLP mediana de acordo com CPS PD-L1 foi semelhante (3,6 meses para PD-L1 CPS ≥5 vs 5,4 meses para PD-L1 CPS <5) em contraste com TPS PD-L1 (6,0 meses para PD-L1 TPS ≥1% vs. 3,8 meses para PD-L1 TPS <1%).
“A combinação de inibidores de checkpoint imunológico com FOLFIRI no tratamento de segunda linha para adenocarcinoma gástrico/GEJ avançado mostrou perfil de segurança aceitável, mas atividade antitumoral apenas em um subgrupo de pacientes”, concluem os autores. No entanto, a análise ressalta o controle da doença além de 1 ano em cerca de 20% dos pacientes tratados com ICI, em comparação com menos de 10% dos que receberam quimioterapia com ou sem terapia-alvo. Da mesma forma, a mediana de duração da resposta foi de 6,1 meses no braço FD e de 10,0 meses no braço FDT em comparação com 4,4 meses com paclitaxel mais ramucirumabe ou cerca de 3 meses com FOLFIRI.
A SG mediana foi de cerca de 12 meses (13,2 meses no braço FD e 9,5 meses no braço FDT). “Até onde sabemos, isso nunca foi alcançado em nenhum outro ensaio de segunda linha. A melhor SG até à data foi de 9,6 meses obtida com ramucirumabe combinado com paclitaxel”, observam os autores, lembrando que os resultados de SG devem ser interpretados com cautela em comparações com outros ensaios, porque SG foi um endpoint secundário. Além disso, novos tratamentos, como trifluridina/tipiracil, foram incluídos em linhas posteriores de terapia para adenocarcinoma gástrico/GEJ avançado, o que também poderia explicar a elevada SG.
A íntegra do artigo original está disponível no JAMA Oncology.
Este estuo está registrado na plataforma ClinicalTrials.gov: NCT03959293.
Referência: Tougeron D, Dahan L, Evesque L, et al. FOLFIRI Plus Durvalumab with or without Tremelimumab in Second-Line Treatment of Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: The PRODIGE 59-FFCD 1707-DURIGAST Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online April 04, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.0207
