Apesar do entusiasmo com os anti PD-1/PD-L1, compreender os mecanismos de resistência é um desafio urgente na oncologia. Estudo publicado na Cancer Research mostra o papel da proteína CD38 no microambiente tumoral que induz à resistência à imunoterapia e abre uma oportunidade para expandir a eficácia dos inibidores de checkpoint imune no tratamento do câncer. O oncologista e oncogeneticista José Claudio Casali da Rocha (foto) comenta o trabalho.
“O microambiente tumoral, composto por células mesenquimais, macrófagos e linfócitos, vasos e matriz extracelular, funciona como o ecossistema das células malignas e exerce influências marcantes no tumor. O foco atual nesse componente por tanto tempo negligenciado pelos oncopatologistas vem se tornando uma peça chave fundamental para entendermos os mecanismos de evasão tumoral ao sistema imune, necessários para a sobrevivência das células malignas”, explica Casali.
Casali acrescenta que as terapias antiangiogênicas inicialmente, e mais recentemente a imunoterapia, trouxeram destaque para as interações das células tumorais e vários componentes desse ecossistema. “É natural que após o grande entusiasmo pelas promissoras respostas rápidas e duradouras das terapias anti-PD1/PD-L1, venha agora à tona a dura realidade da oncologia de que tumores podem adquirir resistência à esses inibidores de checkpoint imune”, diz.
Neste estudo, Chen, L et al1 lembram que análises de modelos experimentais e tumores de pacientes demonstraram que tanto a resistência ‘de novo’ quanto a resistência adquirida aos inibidores de checkpoint imune origina-se de uma série de mecanismos intrínsecos e extrínsecos. “Observamos que tumores tratados com anti PD-1 / PD-L1 desenvolvem resistência através da regulação de CD38, que é induzida pelo ácido all-trans retinóico (ATRA) e pelo IFN-b no microambiente tumoral”, explicam os autores. “Identificamos o CD38 como o único gene / proteína presente em todas as análises de resistência, juntamente com alterações de mRNA consistentemente relacionadas com CD38”, descrevem.
Os autores reforçam que identificar biomarcadores para predizer resposta à imunoterapia ou identificar indivíduos com maior probabilidade de desenvolver resistência é um objetivo chave.
“Além de descrever que a imunossupressão mediada por CD38, hiperexpresso em vários tipos de linfócitos T intratumorais, estava presente em todos os casos de resistência adquirida e potencialmente poderia servir como marcador de resistência às imunoterapias anti-PD1/PD-L1, os autores também relatam que em modelos animais as terapias anti-CD38 ou com antagonistas do receptor adenosina poderiam suplantar a resistência tumoral mediada pela expressão de CD38, abrindo um novo desafio para os oncologistas clínicos”, avalia Casali.
O especialista ressalta que a expressão por imunoistoquímica de CD38 é utilizada na prática clínica para caracterizar plasmocitomas e linfoma/leucemia linfoblásticos em laboratórios anatomopatológicos especializados, porém estudos clínicos que avaliem seu valor preditivo na resposta tumores sólidos aos inibidores de checkpoint ainda não é conhecido. “Em câncer de esôfago, por exemplo, o valor prognóstico adverso da hiperexpressão de CD38 já foi demonstrado (Li et al, 2017)2. A imunoncologia veio para ficar e perfis de assinatura imune futuramente irão definir quais pacientes terão mais benefícios com a imunoterapia”, conclui Casali.
Referências:
1 - Chen, L., Diao, L., Yang, Y., Yi, X., Rodriguez, B. L., Li, Y., … Gibbons, D. L. (2018). CD38-mediated immunosuppression as a mechanism of tumor cell escape from PD-1/PD-L1 blockade. Cancer Discovery, CD–17–1033. doi:10.1158/2159-8290.cd-17-1033
2 - Li, Y et al. ONCOIMMUNOLOGY 2017, VOL. 6, NO. 11, e1356147. https://doi.org/10.1080/2162402X.2017.1356147
