A eficácia da combinação ibrutinibe-rituximabe (IR) foi superior ao do braço placebo-rituximabe (R) em todos os pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), independentemente de fatores prognósticos ou genotípicos. Apresentados por Meletios Dimopoulos, da Universidade de Atenas, durante o 23º Congresso anual da European Hematologic Association (EHA), os dados do estudo iNNOVATE indicam que IR deve ser considerada uma opção terapêutica padrão para pacientes com MW. O hematologista Guilherme Perini (foto), do Hospital Israelita Albert Einstein, comenta os resultados.
“O iNNOVATE mostra mais uma terapia eficaz e segura no manejo da doença. O grupo IR mostrou-se extremamente superior ao braço R-Placebo. No entanto, é importante observar que rituximabe monoterapia não costuma ser a opção terapêutica mais utilizada em MW, seja na primeira linha, seja no cenário de recaída”, afirma Perini.
Existem poucos estudos randomizados para ajudar a identificar os padrões de tratamento da macroglobulinemia de Waldenström (MW). O ibrutinibe como agente isolado é altamente ativo n MW recidivado, com taxas de sobrevida livre de progressão (SLP) de 86% aos 18 meses e 69% aos 24 meses (Dimopoulos, Lancet Oncol. 2017; Treon, NEJM 2015). “Pela baixa incidência, é difícil realizar estudos randomizados em MW. O fato de 150 pacientes terem sido incluídos mostra o valor da cooperação global e do esforço dos autores na realização deste estudo”, observa.
No iNNOVATE, os pesquisadores buscaram avaliar a segurança e a eficácia de ibrutinibe-rituximabe (IR) versus placebo-rituximabe (R) em uma análise interina pré-planejada em pacientes virgens de tratamento e recidivados que não eram refratários a terapias anteriores contendo rituximabe.
Métodos
Pacientes com MW confirmada e doença sintomática que necessita de tratamento foram randomizados para receber diariamente ibrutinibe (420 mg) ou placebo, ambos com rituximabe (375 mg/m2/semana IV para infusões nas semanas 1-4 e 17-20). Pacientes previamente tratados com um regime baseado em rituximabe tinham que ter resposta mínima (≥ RM) à última terapia com rituximabe.
O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um comitê de revisão independente (IRC). Os pesquisadores também relataram as taxas de resposta, melhora sustentada nos níveis de hemoglobina, tempo até o próximo tratamento (TTnT), sobrevida geral (SG) e segurança.
Resultados
Entre os 150 pacientes randomizados, a mediana de idade foi de 69 anos, 38% tinham um alto escore de risco para IPSSWM e 45% eram virgens de tratamento. Dos 136 doentes com dados de mutação disponíveis, as mutações MYD88L265P e CXCR4WHIM foram identificadas pelo sequenciamento do exoma em 85% e 36%, respectivamente.
Em um acompanhamento médio de 26,5 meses, a combinação prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com rituximabe, representando uma redução de cinco vezes no risco de progressão ou morte (mediana de SLP, não alcançada em comparação com 20 meses; hazard ratio [HR], 0,20; 95% IC: 0,11-0,38, P <0,0001).
As taxas de SLP aos 30 meses foram 82% vs 28% em cada braço. Melhorias na sobrevida livre de progressão foram consistentemente relatadas em todos os subgrupos relevantes, incluindo pacientes sem tratamento prévio (HR, 0,34; 95% IC: 0,12-0,95), recidivados (HR, 0,17; 95% IC: 0,08-0,36), MYD88L265P/CXCR4WT (HR, 0,17; 95% IC: 0,06-0,49), MYD88L265P/CXCR4WHIM (HR, 0,24; 95% IC: 0,09-0,66) e MYD88WT/CXCR4WT (HR, 0,21; 95% IC: 0,04-1,1). As taxas de resposta global (≥MR) e principal (≥PR) foram significativamente maiores para IR vs R, 92% vs 47% (P <0,0001) e 72% vs 32% (P <0,0001), respectivamente. Melhoras na hemoglobina foram observadas em 73% vs 41% dos pacientes com RI e R (P <0,0001).
No momento desta análise, 75% dos pacientes com IR continuavam em tratamento. A mediana do TTnT não foi atingida para a IR e foi de 18 meses para a R (HR, 0,096; P <0,0001). As taxas de sobrevida global em 30 meses foram de 94% contra 92% nos dois braços. Com um tempo médio de tratamento de 25,8 meses para IR, eventos adversos relacionados ao tratamento ≥3 (EAs) ocorreram em 60% vs 61% dos pacientes em IR versus R. AEs graves ocorreram em 43% vs 33% dos pacientes em cada braço. Não ocorreram EAs fatais com IR vs 3 com R.
Em conclusão, os dados mostram a eficácia da combinação ibrutinibe-rituximabe, com melhorias na sobrevida livre de progressão para todos os pacientes com MW, independentemente de fatores prognósticos ou genotípicos. A combinação IR teve um perfil de toxicidade manejável e não foram observados EAs novos ou inesperados. Com base nesses resultados, a RI deve ser considerada uma opção de tratamento padrão para pacientes com MW.
Segundo Perini, é importante avaliar alguns dados no desenho do estudo. “No braço controle, a opção por rituximabe + placebo, em especial em primeira linha, não condiz muito com a escolha do clínico no tratamento destes pacientes. Geralmente, o rituximabe é utilizado em primeira linha em associação com outras drogas (como os protocolos como BoRid com bortezomibe e dexametasona, ou o comum RCD, em associação com ciclofosfamida e dexametasona). Apesar de não termos estudos randomizados de rituximabe monoterapia x rituximabe em associação, é de se esperar resultados melhores na combinação do que em monoterapia”.
O especialista acrescenta que o estudo é importante por mostrar o sinergismo das drogas, primeiro em evitar o efeito flare do rixutimabe, e posteriormente, por mostrar efeito em subgrupos geneticamente não suscetíveis ao ibrutinibe em monoterapia. “A ausência de ganho em sobrevida global é compatível com o caráter indolente da doença, que tem uma mediana de sobrevida superior a 10 anos. Se a combinação IR será, a partir deste estudo, a nova terapia padrão de pacientes com MW, apenas o tempo irá dizer”, conclui.
Referência: Abstract S852 - Multinational, randomized phase 3 trial of ibrutinib-rituximab vs placebo-rituximab in patients with waldenström’s macroglobulinemia - Meletios Dimopoulos, Alessandra Tedeschi, Judith Trotman, Ramón García-Sanz, David MacDonald, Veronique Leblond, Beatrice Mahe, Charles Herbaux, Constantine Tam, M. Lia Palomba, Jeffrey Matous, Chaim Shustik, Efstathios Kastritis, Steven Treon, Jianling Li, Zeena Salman, Thorsten Graef, Christian Buske
