Os resultados de um estudo de mundo real apresentados no 23º Congresso anual da European Hematologic Association (EHA), realizado de 14 a 17 de junho em Estocolmo, Suécia, revelaram que 50% dos casos de pacientes com leucemia linfocítica crônica em tratamento com ibrutinibe que recidivaram ao ibrutinibe tinham mutações do gene da tirosina quinase de Bruton (BTK) em C481 (BTKC481), frequentemente associadas a mutações no gene PLCG2. A ausência de mutações nesses genes foi associada a um maior tempo até a progressão.
Mutações nos genes BTK ou PLCG2 foram observadas em amostras pré e pós-recidiva de pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) tratados com ibrutinibe. Não há evidências do mundo real sobre a frequência de tais mutações em pacientes recidivados ou naqueles com respostas sustentadas.
Resultados
Foram incluídos no estudo 79 pacientes com leucemia linfocítica crônica tratados com ibrutinibe (28 recidivados e 51 com resposta no último seguimento > 1 ano após o início do tratamento) em 14 instituições em todo o mundo.
Entre os 26 pacientes analisados até o momento, 23 foram tratados previamente (15 pts ≥3 linhas). Treze pacientes (50%) progrediram ao ibrutinibe (mediana de 23 meses; intervalo 3-56); os 13 pacientes restantes (50%) tiveram uma resposta ao ibrutinibe sustentada no último seguimento (mediana de 33 meses; intervalo 16-58). A melhor resposta ao ibrutinibe entre os 13 recidivados foi resposta parcial, enquanto aqueles pacientes respondentes ao ibrutinibe alcançaram 11 respostas parciais e duas respostas completas.
Foram obtidas amostras de respondedores ao ibrutinibe após pelo menos 1 ano de tratamento (mediana de 17 meses, intervalo 12-37) enquanto amostras de casos recidivados foram obtidas no momento da recidiva (tempo médio 26 meses, intervalo 3 -56). Entre os 13 pacientes recidivados, 7 (54%) apresentavam uma mutação BTKC481S/R (VAF: 4,4%> 51,8%) na recidiva. Dessas 7 mutações, 1 apresentou 2 mutações no hotspot BTKC481 com diferentes VAFs (13,2% e 51,8%); 2 continham 2 mutações em cada PLCG2 (VAF: 2,3%> 28,5%); 1 paciente carregava uma mutação de baixa frequência em PLCG2 (p.M1141R: 1,5%). Nenhum paciente teve mutações de PLCG2 no hotspot na ausência de mutações de BTK.
O tempo mediano até a progressão foi maior em pacientes sem mutações de BTK/PLCG2 (32,5 vs 13 meses). Após a falha do ibrutinibe, 5 pacientes receberam a combinação de idelalisibe + rituximabe, 6 pacientes receberam venetoclax e 2 pacientes foram tratados com obinutuzumab isolado ou em combinação.
A resposta à próxima linha de tratamento em 6 de 7 pacientes com mutações de BTK foi uma resposta completa, duas respostas parciais e três falhas de tratamento, não diferindo de três respostas parciais e três falhas de tratamento naqueles pacientes sem mutações. Em 12 dos 13 respondedores ao ibrutinibe (92%), nenhuma mutação foi detectada em BTK ou PLCG2.
Os resultados indicam o crescimento de vários clones resistentes e sugerem múltiplos mecanismos de resistência que precisam ser estudados para o desenvolvimento de um tratamento que melhore o resultado de pacientes com LLC recidivados ao tratamento com ibrutinibe.
Referência: Abstract: LB2601: Half of chronic lymphocytic leukemia patients relapsing under ibrutinib carry btk and plcg2 mutations: a european research initiative on cll (eric) real-world study - Silvia Bonfiglio, Lydia Scarfò, Gianluca Gaidano, Livio Trentin, Lisa Bonello, Panayiotis Panayiotidis, Gianluigi Reda, Francesco Forconi, Niki Stavroyianni, Constantine Tam, Marta Coscia, Ingo Ringshausen, Ozren Jaksic, Zadie Davis, Carolina Pavlovsky, Antonella Capasso, Pamela Ranghetti, Diego Cortese, Aron Skaftason, Kostas Stamatopoulos, Richard Rosenquist, Paolo Ghia
