Em pacientes com tumor estromal gastrointestinal avançado (GIST) que progrediram ou foram intolerantes a imatinibe, a eficácia de ripretinib foi comparável ao sunitinibe, com menos toxicidade. Os resultados são do estudo de fase III INTRIGUE1, destacado na American Society of Clinical Oncology (ASCO) Plenary Series de janeiro.
Aproximadamente 80% dos pacientes com GIST apresentam mutações primárias no KIT.2,3 Imatinibe é eficaz contra o GIST KIT-mutado, mas a grande maioria dos pacientes desenvolve resistência ao tratamento, mais comumente devido ao desenvolvimento de mutações secundárias no KIT.4 Sunitinibe é eficaz contra algumas mutações resistentes ao imatinibe.
Este estudo internacional, multicêntrico, randomizado, de Fase III (NCT03673501) realizado em 122 locais ativos em 22 países, incluiu pacientes adultos com GIST que progrediram ou foram intolerantes a imatinibe. Os pacientes foram randomizados 1: 1 para ripretinib 150 mg uma vez por dia (qd) ou sunitinibe 50 mg qd (4 semanas on / 2 semanas off). A randomização foi estratificada por status mutacional KIT e intolerância a imatinibe. O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão (PFS) por revisão radiológica independente (IRR) usando a versão 1.1 modificada do RECIST. Os principais endpoints secundários foram taxa de resposta objetiva (ORR) pela IRR e sobrevida global (SG).
O teste hierárquico foi realizado para endpoints primários e secundários em uma sequência pré-especificada; To teste de pacientes com mutação primária no KIT exon 11 (população intent to treat [ITT] ex11) precedeu o teste em toda a população (AP) intent to treat. O cut-off de dados foi 1° setembro de 2021; foram realizadas análises finais de SLP e ORR, bem como a primeira análise provisória de sobrevida global.
Resultados
Um total de 453 pacientes foram randomizados para ripretinib (N = 226; EX11 ITT, N = 163) ou sunitinibe (n = 227; EX11 ITT, n = 164). A mediana de idade foi de 60 anos (variação de 18 a 88 anos) e a maioria dos pacientes era branca (66,2%) e do sexo masculino (62,0%).
A sobrevida livre de progressão não foi estatisticamente diferente entre ripretinib e sunitinibe no EX11 ITT ([HR] 0,88, 95% CI 0,66, 1,16; p = 0,36; mediana 8,3 vs 7,0 meses) ou em toda a população ITT (HR 1,05, 95% CI 0,82, 1,33; p = 0,72; mediana 8,0 vs 8,3 meses). A taxa de resposta objetiva (ORR) foi numericamente maior para ripretinib versus sunitinibe no EX11 ITT (23,9% vs 14,6%; diferença 9,3%, 95% CI 0,7, 17,8; nominal p = 0,03) e população AP ITT (21,7% vs 17,6%; diferença 4,2%, 95% CI -3.2, 11,5; nominal p = 0,27). Os dados de sobrevida global estavam imaturos; a mediana de SG não foi alcançada em nenhum braço.
No geral, ripretinib foi bem tolerado. Menos pacientes no braço ripretinib experimentaram eventos adversos de grau 3-4 em comparação com sunitinibe (41,3% vs 65,6%). Os pacientes que receberam sunitinibe foram 3 vezes mais propensos a desenvolver hipertensão grau 3 em comparação com os pacientes que receberam ripretinib (26,7% vs 8,5%) e 7 vezes mais propensos a desenvolver síndrome mão-pé grau 3 em comparação com pacientes que recebem ripretinib (10% vs 1,3%). Menos pacientes no braço ripretinib experimentaram impacto moderado a extremamente grande em suas vidas medidas pelo Índice de Qualidade de Vida de Dermatologia (Dermatology Life Quality Index). Os pacientes que receberam ripretinib também experimentaram menos deterioração em sua capacidade de se envolver em atividades de trabalho ou lazer durante o tratamento.
"Apesar do estudo INTRIGUE não ter atingido seu endpoint primário de melhor sobrevida livre de progressão em comparação com sunitinibe, a eficácia de ambos os medicamentos foi comparável, com menos eventos adversos de graus 3-4 em pacientes que receberam ripretinib. Além disso, embora não seja superior ao sunitinibe como tratamento de segunda linha para GIST, ripretinib tem uma notável atividade como agente de quarta linha ou linhas posteriores de tratamento, e continua sendo o único agente aprovado pela FDA neste cenário”, afirmou Michael Heinrich, principal autor do trabalho.
Referências: 1 - Abstract 359881: INTRIGUE: A phase III, randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of ripretinib versus sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib - Michael C. Heinrich et al
2 - Liegl B, Kepten I, Le C, Zhu M, Demetri GD, Heinrich MC, et al. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST. J Clin Pathol 2008;216(1):64-74.
3 - Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, Blanke CD, von Mehren M, Joensuu H, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol. 2003;21(23):4342-9.
