Um grupo de pesquisadores identificou uma série de mecanismos genéticos que levam a resistência adquirida a uma nova classe de agentes inibidores não covalentes da tirosina quinase de Bruton (BTK). Os resultados foram publicados na New England Journal of Medicine (NEJM), em artigo com participação do hematologista brasileiro Alvaro Alencar (foto), professor associado na Universidade de Miami.
Os inibidores covalentes (irreversíveis) da BTK transformaram o tratamento de vários tumores de células B, especialmente a leucemia linfocítica crônica (LLC). No entanto, a resistência pode surgir através de múltiplos mecanismos, incluindo mutações adquiridas em BTK no resíduo C481, o sítio de ligação dos inibidores covalentes de BTK. Os inibidores não covalentes (reversíveis) de BTK superam esse mecanismo e outras fontes de resistência, mas os mecanismos de resistência a essas terapias ainda não são bem compreendidos.
Nesse estudo, os pesquisadores realizaram análises genômicas de amostras pré-tratamento, bem como amostras obtidas no momento da progressão da doença de pacientes com LLC que haviam sido tratados com o inibidor de BTK não covalente pirtobrutinib. Modelagem estrutural, ensaios de ligação de BTK e ensaios baseados em células foram conduzidos para estudar mutações que conferem resistência a inibidores de BTK não covalentes.
Entre 55 pacientes tratados, foram identificados 9 pacientes com LLC recidivada ou refratária e mecanismos adquiridos de resistência genética ao pirtobrutinib. “Encontramos mutações (V416L, A428D, M437R, T474I e L528W) que foram agrupadas no domínio quinase de BTK e que conferiram resistência a inibidores de BTK não covalentes e a certos inibidores de BTK covalentes”, esclarecem os autores. “Mutações em BTK ou fosfolipase C gama 2 (PLCγ2), uma molécula de sinalização e substrato a jusante de BTK, foram encontradas em todos os 9 pacientes. A ativação transcricional refletindo a sinalização do receptor de células B persistiu apesar da terapia continuada com inibidores não covalentes de BTK”, acrescentam.
Os resultados demonstraram que a resistência a inibidores de BTK não covalentes surgiu através de mutações de BTK no alvo e mutações de PLCγ2 a jusante que permitiram escapar da inibição de BTK. Uma proporção dessas mutações também conferiu resistência a inibidores covalentes de BTK clinicamente aprovados. “Esses dados sugerem novos mecanismos de escape genômico de inibidores de BTK covalentes e não covalentes estabelecidos”, concluem. “Os próximos passos incluem formas de sobrepassar ou evitar o desenvolvimento destes mecanismos de resistência como combinações ou agentes que apresentem atividade mesmo na presença de mutação”, acrescenta Alencar.
O estudo foi financiado pela Sociedade Americana de Hematologia (ASH), entre outros.
Referência: Wang E, Mi X, Thompson MC, et al. Mechanisms of Resistance to Noncovalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors. N Engl J Med 2022;386:735-743.
