O uso adjuvante da combinação de dabrafenibe mais trametinibe reduziu o risco de recidiva versus placebo em pacientes com melanoma ressecado estádio III com mutação BRAFV600. As evidências são do estudo COMBI-AD, de Fase 3, que agora reporta em artigo no Lancet Oncology os resultados da análise exploratória pré-especificada da assinatura genômica, mostrando que a carga mutacional e a expressão do gene IFNγ são biomarcadores prognósticos para sobrevida livre de recidiva. Vinícius Vazquez (foto), chefe do Departamento de Melanoma e Sarcoma do Hospital do Amor, comenta os resultados.
O COMBI-AD é um ensaio de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que comparou dabrafenibe 150 mg por via oral duas vezes ao dia mais trametinibe 2 mg por via oral uma vez ao dia versus placebos correspondentes. Foram inscritos pacientes com estágio IIIA (metástases linfonodais > 1 mm) submetidos à ressecção completa, IIIB ou melanoma cutâneo IIIC, de acordo com os critérios da 7ª edição do American Joint Committee on Cancer, com mutação BRAFV600E ou BRAFV600K.
Os pacientes foram randomizados (1: 1) nos dois grupos de tratamento, estratificados por tipo de mutação e estágio da doença. O endpoint primário foi sobrevida livre de recidiva, definida como o tempo entre a randomização e a recorrência da doença ou morte por qualquer causa. A avaliação do biomarcador foi baseada nas características genômicas do tumor a partir do sequenciamento de próxima geração do DNA e de características do microambiente tumoral pelo teste NanoString.
Resultados
Entre 31 de janeiro de 2013 e 11 de dezembro de 2014, 870 pacientes foram incluídos no estudo. Após acompanhamento pela mediana de 44 meses (IQR 38-49) no grupo dabrafenibe mais trametinibe e 42 meses (21-49) no grupo placebo, as características genômicas do tumor foram avaliadas em 368 pacientes (por sequenciamento de DNA), enquanto as características do microambiente tumoral foram avaliadas em 507 pacientes (NanoString). No início do estudo, as assinaturas gênicas não afetaram o benefício do tratamento ou o resultado clínico. No entanto, a expressão do gene IFNγ foi prognóstica de maior sobrevida livre de recidiva em ambos os grupos de tratamento.
A carga mutacional do tumor foi fator prognóstico independente para a sobrevida livre de recidiva no grupo placebo (TMB alto, taxa de risco [HR] 0, 56, 95% CI 0, 37-0, 85, p = 0, 0056), mas não no grupo tratado com dabrafenibe mais trametinibe (0 · 83, IC 95% 0 · 53–1 · 32, p = 0,44).
Pacientes com carga mutacional do tumor mais baixas apresentaram benefício substancial de sobrevida livre de recidiva a longo prazo com a combinação de terapia-alvo (HR [versus placebo] 0,49, IC 95% 0 · 35–0 · 68, p <0 · 0001). No entanto, pacientes com alta carga mutacional do tumor parecem ter benefício menos pronunciado com a terapia-alvo [versus placebo] 0, 75, 95% CI 0, 44–1, 26, p = 0, 27), especialmente aqueles com assinatura de IFNγ menor que a mediana (HR 0,88 [IC 95% 0,41-1,93], p = 0,94).
“A carga mutacional do tumor isoladamente ou em combinação com a assinatura da expressão do gene IFNγ é um marcador de resposta imune adaptativa e pode ser relevante para identificar pacientes com melanoma em estádio III que podem obter benefícios clínicos da combinação de terapia-alvo”, concluem os autores. Estudos prospectivos são necessários para validação desses resultados.
O ensaio COMBI-AD está registrado na plataforma ClinicalTrials.gov:NCT01682083.
Comentários
Vinícius Vazquez, chefe do Departamento de Melanoma e Sarcomas doHospital do Amor (Hospital de Câncer de Barretos) , comenta os resultados:
"A caracterização prognóstica molecular realizada neste estudo, com a identificação de subgrupos de pacientes de melanoma que se beneficiam da terapia-alvo, poderá ajudar na escolha dos melhores candidatos para tratamento. Da mesma forma, sua associação imunológica gera novas e importantes hipóteses de seu valor prognóstico relacionado aos bloqueios de checkpoint imune. Possivelmente, novos estudos exploratórios testarão essa relação e, com isso, a assinatura do gene IFNy combinada com a carga mutacional poderá definir entre a escolha da terapia-alvo ou imunoterapia em cenários de doença sistêmica ou de tratamento adjuvante, com resultados personalizados e melhores".
Referências:
Dummer, R., Brase, J. C., Garrett, J., Campbell, C. D., Gasal, E., Squires, M., … Long, G. V. (2020). Adjuvant dabrafenib plus trametinib versus placebo in patients with resected, BRAFV600-mutant, stage III melanoma (COMBI-AD): exploratory biomarker analyses from a randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. doi:10.1016/s1470-2045(20)30062-0
