A metformina tem sido associada a menor risco de câncer em pesquisas epidemiológicas e pré-clínicas, mas análise do ensaio MA.32 do Canadian Cancer Trials Group mostrou que metformina adjuvante não afetou o risco de novo câncer de mama contralateral, qualquer câncer invasivo, câncer fora da mama, câncer associado à obesidade ou ao tabaco.
Entre 2010 e 2013, foram inscritos 3.649 pacientes com câncer de mama com menos de 75 anos, sem diabetes, com doença T1-3, N0-3 M0 de alto risco (qualquer receptor de estrogênio, receptor de progesterona, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano), randomizados para receber metformina (850 mg por via oral duas vezes ao dia) ou placebo duas vezes ao dia durante 5 anos. Foram identificados novos casos de câncer de mama invasivos primários (fora da mama ipsilateral) que se desenvolveram como um primeiro evento. O tempo até os eventos foi descrito pelo método de riscos concorrentes; testes de razão de verossimilhança bilateral com ajuste para idade, IMC, tabagismo e ingestão de álcool foram usados para comparar os braços de metformina versus placebo.
A mediana de acompanhamento e exposição ao medicamento (metformina vs placebo) foi de 95,9 meses (variação de 0 a 121) e 58,8 meses, respectivamente. Os resultados foram relatados por Pamela Goodwin e colegas no Journal of Clinical Oncology e revelam que um total de 184 pacientes desenvolveram novos cânceres invasivos: 102 metformina e 82 placebo, razão de risco (HR), 1,25; IC 95%, 0,94 a 1,68; P = 0,13. Os autores descrevem 48 casos de câncer invasivo na mama contralateral (27 metformina versus 21 placebo), HR, 1,29; IC 95%, 0,72 a 2,27; P = 0,40 e 136 novos casos de câncer primários não mamários (75 metformina versus 61 placebo), HR, 1,24; IC 95%, 0,88 a 1,74; P = 0,21.
O efeito da metformina versus placebo no risco de desenvolver um novo câncer invasivo não diferiu de acordo com o status do receptor hormonal (HR positivo, 1,19 [IC 95%, 0,83 a 1,69] vs HR negativo, 1,44 [IC 95%, 0,86 a 2,41] ) ou status de HER2 (HR positivo, 0,83 [IC 95%, 0,39 a 1,81] vs HR negativo, 1,36 [IC 95%, 0,99 a 1,86]) do tumor primário (valores de interação P= 0,53 e 0,25, respectivamente), assim como não diferiu de acordo com a terapia hormonal adjuvante (tamoxifeno HR, 1,23 [IC 95%, 0,73 a 2,08]; inibidor de aromatase HR, 1,34 [IC 95%, 0,80 a 2,24]; nenhum HR, 1,21 [IC 95%, 0,75 a 1,95; P= 0,96).
Os efeitos da metformina foram semelhantes para cânceres associados à obesidade (mama invasiva, colorretal, pâncreas, cárdia gástrica, ovário, útero, rim, tireoide e mieloma) e outros cânceres (HR, 1,18; IC 95%, 0,81-1,74; P = 0,39 e HR, 1,37; IC 95%, 0,88 a 2,13; P = 0,16, respectivamente), assim como foram semelhantes para cânceres associados ao tabaco (pulmão, cabeça e pescoço, rim e bexiga) e outros tipos de câncer (HR, 1,77; IC 95% , 0,87 a 3,60; P = 0,11 e HR, 1,18; IC 95%, 0,85 a 1,62; P = 0,32). Os efeitos da metformina também não diferiram de acordo com os níveis basais de IMC (<25, 25-30, >30), quartis de insulina, HOMA (Homeostatic model assessment), leptina e hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein); hábito de fumar (nunca, jamais) e status do polimorfismo de nucleotídeo único (SNP rs11212617 vs qualquer genótipo).
Em conclusão, a metformina adjuvante não reduziu o risco de desenvolvimento de novo câncer de mama contralateral nesses pacientes não diabéticos com câncer de mama, assim como não diminuiu o risco de câncer fora da mama ou de qualquer câncer invasivo, câncer associado à obesidade ou ao tabaco. Além disso, a metformina não reduziu o risco de câncer em subgrupos definidos pelo IMC, fatores metabólicos (insulina, HOMA, leptina, hsCRP), histórico de tabagismo ou status SNP rs11212617, fatores que poderiam estar potencialmente associados ao benefício da metformina.
Referência: DOI: 10.1200/JCO.23.00296 Journal of Clinical Oncology Published online September 11, 2023.
