O enriquecimento dos pulmões com micróbios comensais orais foi associado à doença em estágio avançado, pior prognóstico e progressão do tumor em pacientes com câncer de pulmão. Os resultados são de estudo publicado na Cancer Discovery, periódico da American Association for Cancer Research (AACR). A nutróloga Vânia Assaly (foto), diretora científica da Latin American Lifestyle Medicine Association (LALMA), discute os achados.
Embora muitos estudos tenham demonstrado o impacto do microbioma intestinal no câncer, o impacto do microbioma do câncer de pulmão permanece obscuro. "Os pulmões eram considerados estéreis, mas agora sabemos que os comensais orais - micróbios normalmente encontrados na boca - frequentemente entram nos pulmões devido a aspirações inconscientes", disse Leopoldo Segal, diretor do Programa de Microbioma Pulmonar na Escola de Medicina Grossman, da New York University, e autor sênior do estudo.
Pesquisas anteriores de Segal e colegas mostraram que a presença de micróbios no pulmão pode ativar a resposta imune, levando ao recrutamento de células imunes e proteínas inflamatórias, como a citocina IL-17, que demonstrou modular a patogênese do câncer de pulmão. “Dado o conhecido impacto da IL-17 e da inflamação no câncer de pulmão, estávamos interessados em determinar se o enriquecimento de comensais orais nos pulmões poderia levar a uma inflamação do tipo IL-17 e influenciar a progressão e o prognóstico do câncer de pulmão”, explicou Segal.
Neste estudo, Segal e colegas analisaram os microbiomas pulmonares de 83 pacientes adultos não tratados com câncer de pulmão usando amostras obtidas de broncoscopias clínicas diagnósticas. As amostras foram analisadas para identificar a composição microbiana e determinar quais genes foram expressos no tecido pulmonar.
Os pesquisadores descobriram que os pacientes que tinham câncer de pulmão em estágio avançado (estágios 3b-4) tinham maior enriquecimento de comensais orais no pulmão do que aqueles que tinham doença em estágio inicial (estágios 1-3a). Além disso, o enriquecimento de comensais orais no pulmão foi associado à diminuição da sobrevida, mesmo após ajuste para o estágio do tumor. O mau prognóstico foi associado ao enriquecimento das bactérias Veillonella, Prevotella e Streptococcus no microbioma pulmonar, e a progressão do tumor foi associada ao enriquecimento das bactérias Veillonella, Prevotella, Streptococcus e Rothia.
Em pacientes com doença em estágio inicial, o enriquecimento de Veillonella, Prevotella e Streptococcus foi associado à ativação das vias de sinalização p53, PI3K/PTEN, ERK e IL-6 / IL-8. Uma cepa de Veillonella, encontrada enriquecida em pacientes com câncer de pulmão em estágio avançado, foi associada à expressão de IL-17, moléculas de adesão celular, citocinas e fatores de crescimento, bem como à ativação do TNF, PI3K-AKT e vias de sinalização JAK-STAT.
Segal e colegas também examinaram os efeitos do microbioma do pulmão em um modelo de câncer de pulmão em camundongo. Eles semearam Veillonella parvula nos pulmões de camundongos com câncer de pulmão para modelar o enriquecimento de comensais orais. Isso levou à redução da sobrevida, perda de peso e aumento da carga tumoral, e foi associado ao aumento da expressão de IL-17 e outras proteínas inflamatórias, aumento do recrutamento de células imunossupressoras e aumento da ativação das vias inflamatórias. Para entender o papel da IL-17 na patogênese do câncer de pulmão, Segal e colegas trataram camundongos enriquecidos com Veillonella parvula com um anticorpo direcionado para IL-17, o que resultou em uma diminuição significativa na carga tumoral em comparação com camundongos tratados com um controle.
“Dados os resultados do nosso estudo, é possível que as alterações no microbioma pulmonar possam ser usadas como um biomarcador para prever o prognóstico ou para estratificar os pacientes para tratamento”, disse Segal. “Outra possibilidade interessante é atingir o próprio microbioma ou a resposta do hospedeiro aos micróbios como uma forma de terapia contra o câncer. Nossos resultados usando um anticorpo contra IL-17 sugerem que esta pode ser uma estratégia eficaz”, acrescentou.
Uma limitação do estudo foi o tamanho da amostra, que impediu a estratificação adicional dos pacientes em subgrupos com base nos tratamentos que receberam. Além disso, uma vez que o microbioma pulmonar foi coletado apenas antes do tratamento, as alterações resultantes do tratamento não puderam ser avaliadas.
O estudo foi apoiado pelo National Institutes of Health e Foundation for the National Institutes of Health, entre outros.
Disbiose em outros tecidos deve ser considerada
Por Vânia Assaly, nutróloga, diretora científica da Latin American Lifestyle Medicine Association (LALMA) e diretora do Instituto Assaly Medicina Personalizada
Nosso corpo contém uma série de micro organismos que compõe a microbiota humana. Neste vasto ecossistema convivem bactérias, fungos, vírus que se definem pela qualidade de atuação nos tecidos humanos. Os comensais ou simbiontes teriam uma atuação harmônica, participando da fisiologia humana com um resultado funcional e benéfico para ambos. Por outro lado, quando presentes em quantidade e qualidade disfuncional para saúde humana, são conhecidos como patobiontes.
Nos últimos 15 anos, os estudos sobre a microbiota humana têm apontado a relação entre a disbiose intestinal na epidemia de doenças crônicas como diabetes, obesidade, doenças auto imunes, neuropsiquiátricas e também na expressão da tumorigênese, aumentando a incidência de câncer do aparelho digestivo.
Conhecido como o 'segundo genoma’, o microbioma e suas interações com as células do hospedeiro realça o valor de estudarmos e conhecermos a qualidade de interações entre os genes do microbioma e o genoma humano, assim como o resultado final destas interações com os aspectos nutricionais e do estilo de vida.
A ativação de genes e moléculas de inflamação já é estabelecida na fisiopatologia do câncer gástrico na presença de H. Pylori, e no presente estudo Segal e colaboradores apontam para a relação entre a presença de bactérias comensais da cavidade oral como agentes disbióticos, participando na fisiopatologia do câncer de pulmão nos 83 pacientes adultos.
Os autores apontam que a presença de comensais orais como a Veillonella, Prevotella, Streptococcus e Rothia nos pacientes estudados por broncoscopia poderiam estar envolvidas na fisiopatologia do câncer de pulmão, assim como a estágios avançados da doença e ao mal prognóstico, com redução da sobrevida destes pacientes.
Desta forma, a hipótese da disbiose não apenas intestinal, mas em outros tecidos, é um tema que deve ser considerado quando falamos da interação harmônica ou disfuncional entre o microbioma e o genoma humano e o papel da inflamação como gatilho da tumorigênese em múltiplos órgãos.
Referência: Lower airway dysbiosis affects lung cancer progression - Cancer Discov November 11 2020 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0263
