Estudo de Shankar et al na Nature Communications descreve o papel da AGO2 no câncer de pâncreas. “Nossos dados mostram que a formação de lesões precursoras ocorre independente da AGO2. No entanto, identificamos uma dependência crítica de AGO2 para que essas lesões progridam para adenocarcinoma ductal pancreático”, descrevem os autores. O oncogeneticista José Cláudio Casali (foto), chefe do Departamento de Oncogenética do A.C.Camargo Cancer Center e 2º Diretor Científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), comenta o trabalho.
O estudo apoia um modelo bifásico para compreender o desenvolvimento do câncer de pâncreas: uma fase inicial independente da AGO2 associada à formação de lesões precursoras dependentes da sinalização de EGFR-RAS e uma fase dependente da AGO2 em que a interação mutante KRAS-AGO2 é crítica para a progressão do adenocarcinoma ductal pancreático.
Ao definir um papel essencial para AGO2 na progressão do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, da sigla em inglês) o trabalho amplia a compreensão de como a interação KRAS-AGO2 é regulada por meio da ativação do EGFR. “A interrupção da associação oncogênica de KRAS-AGO2 pode, portanto, representar um ponto de intervenção terapêutica para prevenir a progressão do câncer de pâncreas”, acreditam os pesquisadores.
Casali observa que o estudo desvenda o papel do gene AGO2 e do seu produto, a proteína Argonalta2 (AGO2), que interage com KRAS mantendo-o inerte e controlando negativamente o processo de carcinogênese. “A disrupção do AGO2-KRAS ocorre no passo de progressão (transição PanIN para PDAC), após já ter ocorrido a iniciação (transição PanIN baixo grau para alto grau) pela via EGFR e KRAS mutados e potencialmente pode representar um novo alvo terapêutico para o adenocarcinoma de pâncreas”, explica.
“Estudos clínicos para correlacionar essas evidências elegantemente demonstradas em modelos animal e celular são necessários, bem como para avaliar o valor prognóstico da expressão de AGO2 e seu papel com inibidores da interação KRASG12C-AGO2”, ressalta.
O câncer de pâncreas é a sétima principal causa de morte relacionadas ao câncer em todo o mundo. Em 2018, dados do GLOBOCAN estimaram 432.242 mortes por câncer de pâncreas e 458.918 novos diagnósticos da doença. A neoplasia de pâncreas está entre um grupo de tumores que se caracterizam por elevada mortalidade, com prognóstico metastático e incurável.
Referência: Shankar, S., Tien, J.C., Siebenaler, R.F. et al. An essential role for Argonaute 2 in EGFR-KRAS signaling in pancreatic cancer development. Nat Commun 11, 2817 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16309-2
