Artigo de Aitken e colaboradores, publicado na Nature, descreve o processo de mutagênese e mostra que a maioria das lesões de DNA causadoras de mutações não são reparadas dentro de um único ciclo celular. Em vez disso, lesões não reparadas em células filhas persistem por várias gerações celulares, com implicações em escala cromossômica. O oncologista Alessandro Leal (foto), responsável pela área de Medicina de Precisão do Hospital Israelita Albert Einstein, analisa os resultados.
“Nossas descobertas desafiam pressupostos de longa data sobre a evolução do câncer e fornecem novas perspectivas para orientar o desenvolvimento de regimes quimioterápicos mais eficazes”, sustentam os autores.
O estudo buscou caracterizar o processo de mutagênese, inicialmente em modelos in vivo, em tumores induzidos no fígado de camundongos. “Mostramos que a replicação de DNA associada à persistência das lesões causadoras de mutações é um fenômeno capaz de produzir múltiplos alelos alternativos em sucessivas divisões celulares, gerando assim diversidade genética multialélica”, descreve a publicação. “Finalmente, demonstramos que a segregação das lesões, durante o processo natural de divisão celular, é uma propriedade dos mutagênicos exógenos, incluindo agentes de luz UV e quimioterapia em células e tumores humanos, o que tem implicações profundas na evolução e adaptação dos genomas do câncer”, destaca.
A análise dos genomas do câncer levou à identificação de diversas mutações drivers e assinaturas mutacionais que ilustram como os mutagênicos ambientais causam danos no DNA e aumentam o risco de câncer. Agora, Aitken e colaboradores mostram novas lentes para enxergar o genoma e a biologia do câncer. “Cada replicação pode incorporar diferentes nucleotídeos incorretamente ou corretamente pareados em oposição a uma lesão persistente, resultando em múltiplos alelos na mesma posição”, apontam.
Nesta análise, as mutações multialélicas foram avaliadas a partir de regiões gênicas que abrigam as chamadas mutação de alta confiabilidade. “Em média, 8% dos locais mutados nos tumores induzidos por dietilnitrosamina em camundongos tiveram variantes multialélicas (n = 1,8 × 106 regiões do genoma tumoral)”, explicam.
Apesar da segregação das lesões de DNA durante a divisão celular ter sido inicialmente identificada em um modelo de oncogênese in vivo, o grupo demonstrou que tal fenômeno é onipresente e independente do tipo de mutagênico testado, ocorrendo em células inicialmente saudáveis e, evidentemente, em cânceres humanos. “A descoberta da segregação generalizada das lesões revisa profundamente nossa compreensão de como a arquitetura do reparo do DNA e da proliferação clonal pode moldar o genoma do câncer”, concluem os autores.
Multialelismo na progressão do câncer
Por Alessandro Leal, oncologista do Centro de Oncologia e Hematologia Einstein Família Dayan-Daycoval e responsável pela área de Medicina de Precisão do Hospital Israelita Albert Einstein
Pesquisadores das Universidades de Cambridge e Edimburgo demonstraram de forma extremamente elegante que um tumor com milhares de células é capaz de produzir variabilidade alélica mutacional pelo modelo de segregação das lesões de DNA durante os ciclos de divisão celular, haja vista a alta taxa de não correção do erro durante a fase de replicação do DNA. Tal fenômeno impacta diretamente na evolução clonal, dentro do universo espaço-tempo do tumor.
O grupo liderado pelo geneticista Martin Taylor demonstrou que o achado de mutações multialélicas, em regiões do genoma propensas a mutações causadas por dano ao DNA, explica de forma clara porque o câncer pode apresentar heterogeneidade intratumoral (em uma mesma lesão) e heterogeneidade intertumoral (em lesões diferentes) no mesmo paciente.
Pela primeira vez foi demonstrado que na progressão do câncer pode haver mutações recorrentes na mesma posição do genoma, fenômeno que pode ser chamado de multialelismo.
Acreditamos que o conhecimento gerado por este estudo possa ajudar pesquisadores a criar modelos de rastreio de eventos mutacionais durante o processo de carcinogênese, além de quantificar a seleção clonal durante a pressão seletiva causada pelo tratamento antineoplásico, ajudando no desenvolvimento de regimes terapêuticos mais eficazes.
Referência: Aitken, S.J., Anderson, C.J., Connor, F. et al. Pervasive lesion segregation shapes cancer genome evolution. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2435-1
