A mutação R337H do gene TP53, por si só, não é suficiente para explicar por que alguns portadores da mutação desenvolvem câncer, enquanto outros não. Estudo liderado pela bióloga brasileira Emilia Modolo Pinto (foto), pesquisadora no St. Jude Children's Research Hospital, demonstrou que uma variante também herdada no gene supressor de tumor XAF1 aumenta o risco de câncer quando combinado com a mutação R337H do gene TP53. Os resultados do trabalho multicêntrico, que contou com a participação de diversas instituições brasileiras e europeias, foram publicados online na Science Advances.
“Existem indivíduos que nascem com a mutação R337H do gene TP53 e não desenvolvem câncer; outros, desenvolvem apenas um câncer durante a vida. E existem algums indivíduos e famílias que têm uma história rica de câncer. O que faz um portador dessa mutação pertencer a um desses grupos? Faltava essa resposta”, afirma Emilia.
Estudos epidemiológicos e clínicos revelaram a presença de uma única mutação no gene TP53, a R337H, nas regiões Sul e Sudeste do Brasil. Os portadores do alelo fundador R337H apresentam um risco aumentado de desenvolver tumores adrenocorticais (ACTs) e outros tipos de tumores, como carcinoma de mama, sarcoma de tecidos moles, osteossarcoma, carcinoma do plexo coroide (CPC), tireoide e câncer de pulmão. Isso ocorre de forma isolada ou em vários membros da mesma família. E embora o R337H seja a mutacao mais frequentemente observada e o único alelo fundador disseminado do TP53, o haplótipo correspondente compartilhado pelos portadores, que determina a identidade dessa mutação, não havia sido estabelecido.
O estudo
Diversas instituições no Brasil e na Europa forneceram amostras de DNA de pacientes com câncer e positivos para o alelo TP53-R337H. Os casos foram selecionados retrospectivamente com base na disponibilidade de DNA genômico independentemente da idade ao diagnóstico, síndrome de predisposição ao câncer ou histórico familiar de câncer. A genotipagem foi realizada em DNA genômico de 203 pacientes com câncer: Brasil, n = 199; Espanha, n = 2; Portugal, n = 1; e França, n = 1. O DNA genômico de 582 membros familiares também foi incluído. Além disso, o DNA genômico de 47 mil recém-nascidos submetidos à triagem genética de rotina no Paraná entre janeiro de 2016 e julho de 2017 foi analisado para determinar as frequências das variantes XAF1-E134* e TP53-R337H (coorte recém-nascidos). A triagem genética da coorte recém-nascidos revelou que 1 a cada 290 indivíduos abrigava a mutação TP53-R337H, e 69% também eram positivos para a mutação XAF1-E134*.
O haplótipo estendido, que abriga ambos os alelos mutados, foi prevalente em pacientes com câncer e muito enriquecido em pacientes que desenvolveram sarcoma no primeiro diagnóstico (93%; OR, 6,33; 95% [IC], 1,76 a Inf; P = 0,003) em comparação com o grupo recém-nascido (69%). O sarcoma foi o câncer mais prevalente no diagnóstico de tumores subsequentes e uma das neoplasias mais frequentemente relatadas em familiares de probandos com o haplótipo estendido. O impacto de XAF1-E134* no TP53-R337H é ainda mais evidente pelo excesso significativo de vários cânceres primários em portadores do haplótipo estendido (91%; OR, 4,53; 95% [IC], 1,52 a Inf; P = 0,006). As pacientes com câncer de mama constituem 52% desses casos (17 de 33). O estudo também chama a atenção para o fato de que os pacientes que desenvolveram um terceiro (n = 12) ou quarto (n = 3) tumor primário foram associados exclusivamente ao haplótipo estendido.
“Identificamos o XAF1-E134* como uma variante vinculada que atua em conjunto com o alelo TP53-R337H na modulação do fenótipo do câncer. Esses achados sugerem que o haplótipo R337H pode afetar o risco de câncer mais do que o alelo R337H isolado”, explica Emilia.
Para a pesquisadora, esses achados enfatizam a necessidade de validar não apenas o status do gene TP53, mas também o haplótipo correspondente no probando e nos familiares. “Caso fique comprovado a existência das duas mutações, o acompanhamento deve ser mais cuidadoso, mais próximo, porque certamente o risco de câncer ao longo da vida é maior. Para aqueles que carregam apenas a mutação R337H, talvez esse acompanhamento possa ser menos rigoroso”, defende. “Mas obviamente essa vai ser uma decisão entre médico e paciente”, pondera.
Emilia ressalta que o conhecimento de que o gene XAF1 modifica o gene TP53 tem implicações importantes para o aconselhamento genético e o manejo clínico de portadores do R337H e de outros alelos TP53 hipomórficos. “Acredito que essa descoberta pode trazer um benefício de qualidade de vida para os pacientes diagnosticados com a mutação R337H. Esse estudo mostra que a história de câncer de indivíduos R337H depende de uma segunda mutação, muito próxima ao TP53. Essa composição de duas mutações claramente mostra que os casos R337H têm uma identidade única e devem ter sua própria classificação, e não serem usualmente classificados como Li-Fraumeni”, conclui.
A pesquisa foi financiada em parte por entidades como National Institutes of Health (CA021765), Speer Charitable Trust, EXPOGEN-CANCER CNRS International Associated Laboratory e ALSAC, a organização de financiamento do St. Jude Hospital.
Veja mais sobre o assunto:
Referência: XAF1 as a modifier of p53 function and cancer susceptibility - Science Advances 24 Jun 2020: Vol. 6, no. 26, eaba3231 - DOI: 10.1126/sciadv.aba3231
