Estudo de Fase I/II que avalia tremelimumab e durvalumabe em monoterapia e em combinação no tratamento de pacientes com hepatocarcinoma irressecável reportou no JCO resultados encorajadores de segurança e eficácia. Juliana Florinda Rêgo (foto), oncologista do Hospital Universitário Onofre Lopes (UFRN) e da Clínica Oncocentro/AMO, e diretora do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), discute os principais achados.
Nesta análise, foram considerados pacientes com hepatocarcinoma (HCC) com intolerância ou progressão ao tratamento com sorafenibe, randomizados para quatro diferentes braços de tratamento: a) o regime T300 + D (tremelimumab 300 mg + durvalumabe 1500 mg ) com uma dose cada durante o primeiro ciclo, seguido de durvalumabe na dose de 1500 mg a cada 4 semanas); b) durvalumabe em monoterapia (1500 mg a cada 4 semanas); c) tremelimumab em monoterapia (750 mg a cada 4 semanas até completar 7 doses, depois a cada 12 semanas) ou d) T75 + D (tremelimumab 75 mg a cada 4 semanas mais durvalumabe 1,500 mg a cada 4 semanas por 4 doses, seguido de durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas).
Segurança foi o endpoint primário. Endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva (ORR) pelo critério RECIST v1.1 e sobrevida global. Análise exploratória buscou avaliar o perfil linfocitário.
Resultados
Os resultados reportados online em artigo de Kelley RK et al. mostram que um total de 332 pacientes foram inscritos (T300+D, n = 75; durvalumabe, n = 104; tremelimumabe, n = 69; e T75 + D, n = 84).
Em relação ao perfil de segurança, a tolerabilidade foi aceitável entre os braços de análise e a ocorrência de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥ 3 foi de 37,8%, 20,8%, 43,5% e 24,4%, respectivamente.
ORRs confirmadas (IC de 95%) foram de 24,0% (14,9 a 35,3), 10,6% (5,4 a 18,1), 7,2% (2,4 a 16,1) e 9,5% (4,2 a 17,9), respectivamente.
A expansão precoce de linfócitos CD8 + foi associada à resposta entre os braços. Os níveis mais altos de proliferação de linfócitos CD8 + em proliferação ocorreram no braço T300 + D. A sobrevida global mediana (IC 95%) foi de 18,7 (10,8 a 27,3), 13,6 (8,7 a 17,6), 15,1 (11,3 a 20,5) e 11,3 (8,4 a 15,0) meses nos braços T300 + D, durvalumabe, tremelimumabe e braços T75 + D, respectivamente.
“Todos os regimes foram considerados toleráveis e clinicamente ativos. No entanto, o regime T300 + D demonstrou o perfil risco-benefício mais encorajador”, concluem os autores. “A atividade farmacodinâmica única e a associação com a ORR do regime T300 + D apoiam ainda mais sua avaliação contínua no tratamento do hepatocarcinoma irressecável”, acrescentam.
Este estudo teve seus primeiros dados apresentados na ASCO em 2020 e está inscrito na plataforma ClinicalTrials.gov: NCT02519348.
Resultados justificam investigação do esquema em estudo de fase III
Por Juliana Florinda*
Neste estudo de fase I/II, a combinação de tremelimumabe 300mg em dose única com durvalumabe 1500mg (T300 +D) a cada 4 semanas no tratamento de pacientes com hepatocarcinoma (CHC) refratários ou intolerantes ao sorafenibe mostrou maior eficácia tanto em sobrevida global, quanto em taxa de resposta quando comparado com estas medicações em monoterapia ou em outros esquemas de combinação.
A sobrevida global encontrada com o esquema T300 + D foi de 18,7 meses, o que diante de uma neoplasia com comportamento relativamente agressivo e considerando que a maior parte dos pacientes (57,3%) já tinha progredido ao sorafenibe em 1ª linha, é um dado animador e estimulante.
Por outro lado, a sobrevida livre de progressão mediana encontrada foi de 2,17 meses com este esquema, semelhante aos outros 3 braços do estudo, e 42,7% dos pacientes receberam linhas terapêuticas posteriores à progressão. Desta forma, é essencial que se prossiga a investigação do esquema T300 + D por meio de um estudo de fase III para que tenhamos dados mais claros e robustos quanto a eficácia deste tratamento.
Quanto ao perfil de segurança, endpoint primário do estudo, observamos que 37,8% dos pacientes no grupo T300 + D apresentaram toxicidades com grau ≥ 3, sendo as maiores estava relacionada a alterações laboratoriais (elevação de TGO, TGP, amilase e lipase), o que demonstra uma adequada tolerância por parte do paciente.
Um dado interessante a ser observado é que diante da combinação com o durvalumabe, o uso da dose única do tremelimumabe parece ser superior a múltiplas aplicações desta medicação, sugerindo que doses reduzidas do inibidor de CTLA4 podem ser suficientes e até superiores quando comparado a um maior número de doses. Este dado foi compatível com o observado em estudos prévios com pacientes com melanoma.
Portanto, neste estudo de fase I/II, a combinação de tremelimumabe 300mg em dose única com durvalumabe 1500mg a cada 4 semanas mostrou-se com um perfil de segurança favorável e valores de sobrevida global e taxa de resposta animadores para o tratamento de pacientes com CHC refratários ou intolerantes ao sorafenibe, mostrando que este é um esquema que necessita ser melhor estudado no tratamento sistêmico do CHC. Está em andamento estudo de fase III que compara esquemas de combinação de tremelimumabe e durvalumabe com sorafenibe em primeira linha de tratamento de pacientes com hepatocarcinoma (HIMALAYA trial).
*Juliana Florinda Rêgo é oncologista do Hospital Universitário Onofre Lopes, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), médica da Clínica Oncocentro/AMO, e diretora do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG)
Referência: Safety, Efficacy, and Pharmacodynamics of Tremelimumab Plus Durvalumab for Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Randomized Expansion of a Phase I/II Study - Robin Kate Kelley et al - DOI: 10.1200/JCO.20.03555 Journal of Clinical Oncology - Published online July 22, 2021.
