5-FU representa a pedra fundamental de muitos regimes de combinação de quimioterapia para o câncer de cólon, mas carrega um risco de toxicidade grave que pode levar à morte.
Adam M. Lee e colegas da Clínica Mayo, em Rochester, Minnesota, identificaram um conjunto de variações genéticas ligadas ao gene DPYD que podem ajudar a prever a toxicidade da quimioterapia adjuvante baseada em 5-fluorouracil (5-FU) em um subconjunto de pacientes com câncer de cólon estadio III.
“O estudo investigou possíveis biomarcadores preditivos de toxicidade ao 5-FU e avaliou um novo haplótipo (HapB3), que contém três variantes intrônicas (c.483+ 18 G>A, c.680+ 139 G>A e c.959-51 T>C), uma variante sinônima (c.1236 G>A, E412E) e uma variante intrônica profunda", explica Fernando Meton, diretor médico do Grupo COI e presidente da SBOC-RJ.
DPYD codifica a dihidropirimidina-desidrogenase (DPD), enzima que cataboliza cerca de 85% do 5-FU administrado. "Quando a DPD é prejudicada, grande parcela do 5-FU é desviada para a via anabólica, daí a grande variabilidade de respostas em pacientes tratados com 5-FU. Acredita-se que variações na DPYD fazem parte desse mecanismo, ao diminuir a atividade do DPD e aumentar a incidência de eventos adversos de grau 3 ou superiores relacionados com 5-FU ", afirma Lee.
As variantes genéticas associadas ao DPYD ocorrem com uma frequência muito baixa na população em geral (<2%), e, portanto, explicam apenas uma pequena fracção dos casos de grave toxicidade de 5-FU (aproximadamente 5% a 7% de casos). De acordo com Lee, isso indica a necessidade de identificar se há outras variantes que podem predizer a toxicidade de 5-FU. Menton explica que para o adequado metabolismo do 5-FU, a enzima DPD (dihidropirimidina desidrogenase) deve estar funcionalmente normal. “Entretanto, se o DPYD, gene responsável pela síntese de DPD, estiver modificado geneticamente, ou seja, polimórfico, a proteína DPD poderá não ter sua função metabólica adequada”, diz.
Nesse estudo, 2.134 pacientes caucasianos, com câncer de cólon estádio III, expostos ao 5-FU, independentemente de outras combinações com outros agentes, foram submetidos à análise genotípica em busca de polimorfismos, sendo avaliados quanto à associação aos eventos tóxicos maior ou igual a Grau 3, relacionado ao 5-FU.
“Os pacientes com as variantes DPYD*2A, D949V e I560S foram excluídos da análise, pois essas variantes já haviam sido identificadas em estudos prévios como responsáveis por cerca de 5% dos casos de alta toxicidade ao 5-FU”, afirma. Um terço dos pacientes da análise apresentou graves toxicidades relacionadas ao 5-FU.
Os achados demonstram que determinadas variantes são preditivas de toxicidade grave de 5-FU em mulheres, mas não em homens, e em pacientes recebendo FOLFOX mas não FOLFOX mais cetuximabe. A toxicidade grave com 5-FU também ocorreu em pacientes com KRAS selvagem, mas não naqueles com KRAS mutado. É importante ressaltar que essas associações permaneceram significativas após a análise multivariada.
“Para o grupo de pacientes avaliado, o polimorfismo c.1129-5923 C>G e o HapB3 foram preditivos de eventos adversos maior que Grau 3, relacionados ao 5-FU. Outros achados que devem ser posteriormente melhor explorados foram a maior toxicidade em mulheres do que em homens, pacientes que receberam FOLFOX isolado, mas não FOLFOX mais cetuximabe, e diferenças em toxicidades em pacientes com tumores com KRAS selvagem, mas não com KRAS mutado", finaliza.
Referências: http://gicasym.org/new-noncoding-dpyd-variants-correlate-5-fu-toxicity-colon-cancer
Abstract 508 - HapB3 andthedeepintronicvariant c.1129-5923 C>G ofthedihydropyrimidinedehydrogenase gene (DPYD) topredicttoxicity in stage III coloncancer (CC) patients (pts) (NCCTG Alliance N0147). -
http://meetinglibrary.asco.org/content/139856-158
