Estudo publicado na Nature Communications identificou o receptor 1 de quimiocina CX3C (CX3CR1), um marcador de diferenciação de células T, como um novo biomarcador preditivo de resposta aos inibidores do checkpoint imune (ICI) logo após o início do tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). “O estudo propõe um método minimamente invasivo (coleta de sangue periférico) para auxiliar na avaliação de eficácia ao longo do tratamento, que ainda precisa ser validado em coortes maiores e independentes”, observa o oncologista Gustavo Schvartsman (foto), do Hospital Israelita Albert Einstein.
"O importante estudo conduzido por Yamaguchi e colegas do grupo Roswell Park Comprehensive Cancer Center demonstra que a variação positiva de células T que expressam CX3CR1 no sangue periférico, mensurado por citometria de fluxo ao longo do tratamento com imunoterapia em modelos murinos e posteriormente em pacientes, esteve associado a melhor taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global”, esclarece.
Os inibidores de checkpoint imune (ICI) são um avanço importante em diversos tipos de câncer; no entanto, a resposta durável é limitada a apenas um subconjunto de pacientes, e alguns desenvolvem toxicidade grave ao tratamento. “A descoberta de biomarcadores que refletem a mudança dinâmica do microambiente tumoral e são capazes de predizer a resposta aos ICIs irá melhorar significativamente os atuais regimes de tratamento”, destaca a publicação.
Biomarcadores pré-tratamento, como expressão de PD-L1, frequência de linfócitos tumorais infiltrantes (TILs) e carga mutacional do tumor são de valor limitado para determinar quais pacientes têm maior probabilidade de resposta aos inibidores de checkpoint. A biópsia logo após o início da terapia pode fornecer informações úteis, mas é invasiva e difícil de ser realizadas em pacientes com câncer de pulmão.
Nesse estudo, os pesquisadores buscaram avaliar a utilidade da proteína CX3CR1 como um biomarcador de células T para terapia com inibidores de checkpoint. Trabalhos anteriores do grupo de pesquisadores do Roswell Park Comprehensive Cancer Center demonstraram que as células T com níveis variáveis do receptor de quimiocina CX3CR1 responderam de forma diferente à imunoterapia com inibidores de checkpoint.
Agora, os autores demonstraram que a eficácia da terapia de inibição de checkpoint se correlaciona com o aumento da frequência e clonalidade de algumas células T positivas para CX3CR1. “A frequência dessas células T CD8+ permaneceu elevada durante a terapia com ICI; e existem muitas semelhanças genômicas entre linfócitos infiltrantes de tumor CD8+ (TILs) e este subconjunto de células T positivas para CX3CR1”, descreve o trabalho.
Os pesquisadores obtiveram amostras de sangue em série de pacientes com CPCNP em terapia anti-PD-1, e classificaram a alteração percentual do subconjunto CX3CR1+ em células T CD8+ sanguíneas no baseline como um "escore CX3CR1". O trabalho demonstrou que um escore CX3CR1 de pelo menos 20 foi altamente preciso na predição de resposta e prognóstico de pacientes com CPCNP em terapia anti-PD-1. “Um aumento na frequência do subconjunto CX3CR1+ em células T circulantes CD8+ logo após o início da terapia anti-PD-1 se correlaciona com a resposta e sobrevida em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas”, afirmam os autores.
Segundo Schvartsman, o trabalho traz uma informação biológica importante, que correlaciona a expressão de CX3CR1 periférico com aumento de linfócitos CD8+ infiltrativos de tumor, mas ainda esbarra na limitação de não ser uma ferramenta adequada para seleção de pacientes mais propensos a responder a um tratamento específico, uma vez que a expressão de CX3CR1 nas células T antes do início do tratamento não se correlacionou com desfechos. “A variação dinâmica ao longo do tratamento também não foi estudada no contexto de quimio-imunoterapia, regime mais comumente utilizado para pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células avançado, que pode ser afetada pelo componente quimioterápico. Dessa forma, apesar de contribuir enormemente com o conhecimento das alterações dinâmicas geradas pela imunoterapia, dificilmente terá papel na prática clínica em um futuro próximo", avalia.
A equipe planeja estudos clínicos para explorar melhor a utilidade deste biomarcador para orientar as decisões de tratamento.
O trabalho foi financiado pelo National Cancer Institute (P30CA016056) e National Center for Advancing Translational Sciences do NIH (UL1TR001412). Financiamento adicional foi fornecido pela Roswell Park Alliance Foundation, Melanoma Research Alliance, Department of Defense Lung Cancer Research Program (LC180245), Uehara Memorial Foundation, Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders e Nakatomi Foundation.
Referência: Yamauchi, T., Hoki, T., Oba, T. et al. T-cell CX3CR1 expression as a dynamic blood-based biomarker of response to immune checkpoint inhibitors. Nat Commun 12, 1402 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21619-0
