Artigo de Ascierto et al. publicado no Journal of Clinical Oncology apresenta novos dados de estudo de fase3 (COLUMBUS) que avalia a terapia combinada de inibidores de BRAF/MEK no tratamento do melanoma com mutação BRAF V600 avançado. Os resultados confirmam a contribuição de binimetinibe ao regime combinado de encorafenibe mais binimetinibe e ampliam a evidência para a inclusão do inibidor MEK nessa população de pacientes.
Na primeira etapa deste ensaio clínico, os pacientes com melanoma com mutação BRAF V600 avançado foram randomizados 1:1:1 para encorafenibe 450 mg uma vez ao dia mais binimetinibe 45 mg duas vezes ao dia (COMBO450), vemurafenibe 960 mg duas vezes ao dia, ou encorafenibe 300 mg uma vez ao dia (ENCO300). Dados já reportados mostraram que o COMBO450 melhorou a sobrevida livre de progressão versus vemurafenibe, cumprindo o principal endpoint da parte 1, enquanto ENCO300 alcançou o endpoint secundário, embora sem significância estatística. A parte 2 do ensaio, solicitada pelo Food and Drug Administration, avaliou a contribuição do binimetinibe mantendo a mesma dosagem de encorafenibe na combinação (encorafenibe 300 mg uma vez por dia mais binimetinibe 45 mg duas vezes por dia [COMBO300]) e nos braços ENCO300.
Na parte 2, os pacientes foram randomizados na proporção de 3:1 para COMBO300 ou ENCO300. Os dados do ENCO300 (partes 1 e 2) foram combinados para análise de sobrevida livre de progressão (SLP), principal endpoint, avaliado por um comitê de revisão independente e cego (BIRC). Outras análises incluíram taxa de resposta global (ORR), sobrevida global e segurança.
Os resultados publicados no JCO mostram que 258 pacientes receberam COMBO300 e 86 receberam ENCO300. Por protocolo, os braços ENCO300 (partes 1 e 2 combinadas) também foram avaliados (n = 280). O acompanhamento médio do ENCO300 foi de 40,8 meses (parte 1) e 57,1 meses (parte 2). A SLP mediana (IC 95%) foi de 12,9 meses (10,9 a 14,9) para COMBO300 versus 9,2 meses (7,4 a 11,1) para ENCO300 (partes 1 e 2) e de 7,4 meses (5,6 a 9,2) para ENCO300 (parte 2). A razão de risco (IC 95%) para COMBO300 foi de 0,74 (0,60 a 0,92; P bilateral = 0,003) versus ENCO300 (partes 1 e 2). A ORR por BIRC (IC 95%) foi de 68% (62 a 74) e 51% (45 a 57) para COMBO300 e ENCO300 (partes 1 e 2), respectivamente.
Eventos adversos de grau 3 ou 4 ocorreram em 58,8% dos participantes do grupo COMBO300 versus 67,4% do grupo parte 1/2 ENCO300. Os eventos adversos de qualquer grau que foram ≥ 10% mais comuns no grupo COMBO300 foram diarreia e aumento da creatina fosfoquinase; os eventos adversos que foram ≥ 10% mais comuns no grupo parte 1/2 ENCO300 foram toxicidades cutâneas, artralgia, mialgia, dor de cabeça e insônia.
“O COMBO300 melhorou a sobrevida livre de progressão, a taxa de resposta objetiva e a tolerabilidade em comparação com o ENCO300, confirmando a contribuição de binimetinibe para a eficácia e segurança”, concluem os autores.
Referência: Ascierto PA, Dummer R, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, Garbe C, Schadendorf D, Krajsova I, Gutzmer R, Chiarion-Sileni V, Dutriaux C, de Groot JWB, Yamazaki N, Loquai C, Robert C, Flaherty KT. Contribution of MEK Inhibition to BRAF/MEK Inhibitor Combination Treatment of BRAF-Mutant Melanoma: Part 2 of the Randomized, Open-Label, Phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023 Jul 28:JCO2202322. doi: 10.1200/JCO.22.02322. Epub ahead of print. PMID: 37506329.
