O câncer de pulmão continua sendo a principal causa de mortalidade por câncer, apesar do declínio nas taxas de tabagismo. Meta-análise de estudos de associação genômica ampla identificou novos loci associados ao câncer de pulmão, independente do status de tabagismo. “Nossa abordagem permite o desenvolvimento de novas pontuações poligênicas, que podem melhorar as aplicações da medicina de precisão para câncer de pulmão em fumantes e não fumantes”, analisam os autores.
Estudos de associação genômica ampla (GWAS, de Genome-wide association studies) identificaram que o câncer de pulmão tem uma arquitetura genética heterogênea entre diferentes grupos ancestrais. Nas duas linhagens mais bem estudadas, de ancestralidade europeia (EA) e do leste asiática (EAS), a maioria dos loci significativos em todo o genoma não é compartilhada, corroborando achados de estudos moleculares que mostram diferenças nas características tumorais entre EA e EAS. No entanto, separar os riscos genéticos do câncer de pulmão e a suscetibilidade comportamental ao tabagismo continua desafiador.
Neste estudo, os pesquisadores conduziram meta-análises de GWAS de câncer de pulmão de diferentes ancestralidades usando a coorte Million Veteran Program (aproximadamente 95% dos casos masculinos) e um estudo anterior de indivíduos de ascendência europeia, compreendendo 42.102 casos e 181.270 controles, com posterior replicação em uma coorte independente de 19.404 casos e 17.378 controles. Em seguida, foi realizada meta-análise condicionada de cigarros por dia e dois novos loci replicados foram identificados, incluindo o locus de câncer pleiotrópico 19p13.11 no carcinoma de células escamosas do pulmão.
E os achados vão além. “Relatamos doze novos loci de risco para câncer de pulmão geral, adenocarcinoma de pulmão e carcinoma de células escamosas de pulmão, nove deles replicados externamente. Finalmente, realizamos PheWAS (phenome-wide association) em pontuações de risco poligênico para câncer de pulmão, condicionado ou não ao tabagismo. A pontuação de risco poligênico de câncer de pulmão não condicionado está associada ao status de tabagismo em controles, ilustrando uma utilidade preditiva reduzida em não fumantes”, descrevem os autores.
A análise também revelou que a pontuação de risco poligênico demonstrou pleiotropia independente do tabagismo no risco de câncer de pulmão, indicando que o controle desses fatores pode melhorar os modelos de avaliação de risco, com o potencial de melhorar o rastreamento do câncer de pulmão mesmo para não fumantes.
“Embora fumar seja o principal fator de risco para câncer de pulmão, é importante destrinchar claramente o efeito do fumo para entender completamente as complexas causas genéticas e ambientais da doença. Nossa abordagem permite o desenvolvimento de novas pontuações poligênicas, que podem melhorar as aplicações da medicina de precisão para câncer de pulmão em fumantes e não fumantes”, analisam os autores.
A íntegra do estudo está disponível em acesso aberto em artigo de Gorman et al. na Nature Communications.
Referência:
Gorman, B.R., Ji, SG., Francis, M. et al. Multi-ancestry GWAS meta-analyses of lung cancer reveal susceptibility loci and elucidate smoking-independent genetic risk. Nat Commun 15, 8629 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52129-4
