Pesquisadores do Vanderbilt University Medical Center identificaram um novo alvo com potencial na luta contra o câncer colorretal. A proteína SMAD4 faz parte da via de sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-beta), responsável por regular a resposta imune/inflamatória à infecção nas células epiteliais que revestem o cólon. Estudo de Hanna et al. publicado em julho na Gastroenterology mostra que uma proteína/quimiocina de sinalização celular chamada CCL20 e seu receptor, CCR6, são essenciais para o crescimento de tumores colorretais após a perda da proteína supressora de tumor SMAD4.
“Relatamos anteriormente que o silenciamento das células epiteliais do cólon de SMAD4 aumentou a expressão epitelial de genes inflamatórios, incluindo a quimiocina CCL20, e aumentou a suscetibilidade ao câncer associado à colite. Aqui, examinamos o papel do par quimiocina/receptor CCL20/CCR6 na mediação da carcinogênese do cólon associada à colite induzida pela perda de SMAD4”, descrevem os autores.
Os pesquisadores consideraram a análise in silico da expressão de mRNA de SMAD4, CCL20 e CCR6 realizada em dados transcriptômicos de colite ulcerativa humana (UC) e em amostras de câncer de cólon e reto. A imunohistoquímica para CCL20 e CCR6 foi realizada em microarrays de tecido humano (TMAs) compreendendo espécimes de câncer humano associados à UC. Os tumores foram quantificados histologicamente e as populações de células imunes foram analisadas por citometria de fluxo e imunocoloração.
Resultados
Nos casos de câncer humano associados à colite ulcerativa, a perda de SMAD4 epitelial foi associada ao aumento da expressão de CCL20 e de células CCR6+. Os autores descrevem que a perda de SMAD4 no epitélio do cólon em modelos animais levou ao aumento dos tecidos linfoides associados ao intestino e ao recrutamento de células imunes para o epitélio e estroma do cólon, particularmente células Treg, Th17 e dendríticas. A perda de CCR6 anulou essas respostas imunes e reduziu significativamente a incidência de tumores associados à colite induzida pela perda de SMAD4.
“A regulação da inflamação da mucosa é central para a função supressora de tumor de SMAD4 no cólon. A supressão da sinalização CCL20 epitelial para CCR6 em células imunes tem papel chave nesta regulação. A perda de SMAD4 no epitélio do cólon aumenta a expressão de CCL20 e a quimioatração de células imunes CCR6+, contribuindo para a maior suscetibilidade ao câncer de cólon”, destacam os autores.
Em síntese, esse estudo liga a regulação positiva da sinalização CCL20/CCR6 após a perda de SMAD4 ao microambiente inflamatório que promove o câncer de cólon, particularmente em condições inflamatórias como a colite ulcerativa em humanos.
Referência: Hanna DN, Smith PM, Novitskiy SV, Washington MK, Zi J, Weaver CJ, Hamaamen JA, Lewis KB, Zhu J, Yang J, Liu Q, Beauchamp RD, Means AL. SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation. Gastroenterology. 2022 Jul 18:S0016-5085(22)00788-0. doi: 10.1053/j.gastro.2022.07.016. Epub ahead of print. PMID: 35863523.
