Estudo publicado na Oncotarget1 por pesquisadores da Universidade de Grenoble, França, mostra que a inibição farmacológica combinada das proteínas PI3K e Src impede o crescimento e invasão celular e induz o mecanismo apoptose no carcinoma renal de células claras (CRCC). Os achados fornecem evidências pré-clínicas para uma estratégia capaz de melhorar o tratamento deste tipo de neoplasia. O biólogo molecular Gabriel de Souza Macedo (foto), pesquisador da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, comenta os resultados.
Inibidores potentes de PI3K (GDC-0941) e Src (saracatinib) demonstraram atividade antitumoral em modelos pré-clínicos e atualmente são avaliados em estudos de fase II em vários tipos de câncer. Neste estudo, os pesquisadores avaliaram os agentes GDC-0941 e saracatinib, em monoterapia ou em combinação, em linhagens celulares de CRCC e em modelos animais.
A via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) / proteína quinase B (Akt / PKB) é uma cascata de sinalização complexa envolvida em inúmeros processos tumorais e, frequentemente, está superexpressa no CRCC. “É importante ressaltar que essa ativação é observada em um grande número de tumores de alto grau e tem sido associada a desfechos clínicos adversos, sugerindo que novos inibidores podem servir como agentes terapêuticos eficazes”, escrevem os autores, lembrando que mais de 50 medicamentos inibindo esta via estão atualmente em desenvolvimento clínico.
Entre os agentes avaliados no ambiente desta pesquisa está o GDC-0941 (pictilisib), um inibidor de pequenas moléculas que atua seletivamente em todas as isoformas de PI3K. “Embora o GDC-0941 tenha sido bem tolerado em estudos pré-clínicos e tenha avançado para estudos de fase II, as respostas são curtas e os pacientes frequentemente evoluem com progressão da doença em um ano”, dizem os pesquisadores.
É com base nesse contexto que o estudo francês avaliou vias distintas de inibição, sozinhas ou em esquemas de combinação.
Resultados
Os testes realizados em linhagens celulares positivas e negativas para a expressão da proteína VHL demonstraram que tanto GDC-0941 quanto saracatinib mostraram atividade antitumoral como agente único, mas o resultado sinérgico da combinação foi bastante superior.
De maneira complementar os autores avaliaram o perfil de expressão gênica e dados clínicos de 523 pacientes com CRCC extraídos do banco de dados do TCGA. Foi evidenciado que níveis mais altos de expressão dos genes Src e AKT estavam fortemente associados a um pior desfecho clínico. Assim, a proteína Src foi estabelecida como fator de mau prognóstico, responsável por regular uma ampla gama de processos celulares, incluindo alguns observados em vias de resistência. “Aqui, mostramos que PI3K e Src quinases são desreguladas em amostras de tumores de carcinoma renal de células claras e podem representar alvos terapêuticos relevantes”, esclarecem os autores. “A combinação de drogas inibiu eficientemente o crescimento do tumor e induziu a apoptose em xenoenxertos. Nossos achados fornecem uma prova de conceito pré-clínica para uma terapia-alvo de combinação no câncer renal de células claras”, concluem os autores.
O biólogo molecular Gabriel de Souza Macedo, pesquisador da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, lembra que são inúmeros os estudos mostrando que em uma única neoplasia múltiplos drivers e vias de sinalização estão alterados. “Esta heterogeneidade molecular presente nos tumores tem sido descrita como um dos principais mecanismos de resistência aos novos tratamentos. Desta forma, neste estudo os autores confirmaram que uma abordagem terapêutica combinada, em que duas ou mais vias de sinalização são inibidas, leva a resultados superiores quando comparada a um tratamento individual”, analisa. “Abordagens como esta, facilitadas pelos estudos genômicos em larga escala e que foram responsáveis pela descoberta de potencias alvos terapêuticos em inúmeros tumores, serão cada vez mais comuns e poderão trazer benefícios clínicos para vários outros tipos de câncer”, prevê.
Referências: Oncotarget. 2018; 9:30066-30078. https://doi.org/10.18632/oncotarget.25700
