Infelizmente, pacientes tratados para câncer de mama HER2 positivo podem experimentar a recorrência da doença. Nesse cenário, trastuzumabe é um agente eficaz, mas parcela dos doentes têm tumores que mostram resistência ao trastuzumabe.
“Os mecanismos de resistência ao trastuzumabe tem sido pouco caracterizados. Nós sabemos que nem todas as pacientes respondem, mas não conseguimos identificar quais são as pacientes que têm mais chance de responder ou aquelas que não têm chance de responder”, lamenta o oncologista Carlos Barrios, do Instituto de Câncer Mãe de Deus, em Porto Alegre.
Amir Sonnenblick, do Jules Bordet Institute, em Bruxelas, na Bélgica, apresentou na IMPAKT 2015 os resultados de um estudo que sugere que a alta expressão do transdutor de sinal e ativador da transcrição de proteína 3 (pSTAT3) pode ser uma assinatura genética capaz de indicar a resistência ao trastuzumabe em pacientes com tumores HER2 positivo.
O transdutor de sinal e ativador da transcrição de proteína 3 (pSTAT3) é persistentemente ativado em resposta a várias vias de sinalização oncogênicas e aparece constitutivamente ativado em cerca de 30% a 40% dos cânceres de mama. Esse fator inibe a imunidade anti-tumoral nativa e torna ativas as vias que resultam na proliferação celular e nos mecanismos anti-apoptóticos.
Sonnenblick e colegas testaram a hipótese de que a expressão de pSTAT3 pode estar associada à resistência ao trastuzumabe. Os pesquisadores identificaram uma assinatura genética associada a pSTAT3 (pSTAT3-GS) em um conjunto de dados independente (TCGA) e avaliaram se alterações induzidas por esse fator de transcrição podem desempenhar um papel em câncer de mama HER2-positivo.
Os tumores com altos níveis de pSTAT3-GS foram associados à resistência a trastuzumabe, o que foi confirmado no fin-HER, estudo prospectivo, randomizado e controlado. Neste estudo, os dados avaliados foram integrados com dados de expressão gênica de 95 amostras de câncer de mama HER2-positivo de pacientes tratados com trastuzumabe no cenário adjuvante.
Após a análise estatística, as amostras de tumores com receptor de estrogênio negativo mostraram uma forte relação entre pSTAT3-GS e resistência a trastusumabe (teste de interação p = 0,02).
Assim, o estudo belga fornece evidências convincentes de uma ligação entre pSTAT3 e resistência a trastuzumabe em câncer de mama HER2 positivo. Estes resultados sugerem que acrescentar agentes que alvejam o caminho STAT3 ao tratamento com trastuzumabe pode aumentar a atividade da droga ou restaurar sua eficácia em pacientes com câncer de mama HER2-positivo com resistência ao tratamento.
Lisa Carey, da Universidade da Carolina do Norte, EUA, que discutiu os resultados do estudo, disse que a expressão pSTAT3 segrega cânceres de mama HER2-positivo em dois grupos molecularmente distintos: luminal e HER2-enriquecido. O baixo pSTAT3 é relevante apenas em doença ER-negativo, que representam mais de 50% dos tumores HER2-enriquecidos.
Os autores concluíram que a ativação pSTAT3 está associada com perfis de expressão gênica distintos no câncer de mama HER2-positivo e sua ativação é associada à resistência ao trastuzumabe.
Segundo Barrios, o mais importante é que o estudo aponta para uma tendência de segmentar mais ainda o grupo HER2 positivo em diferentes subgrupos de pacientes para tentar encontrar alterações moleculares que tornem mais provável que uma determinada paciente responda a determinado tratamento. “Essa evolução da oncologia moderna certamente vai nos trazer muitos benefícios e mudar a maneira de fazer medicina. Hoje em dia ainda tratamos a maior parte das pacientes de uma forma não racional, e esses estudos apontam para um futuro onde vamos tratar de forma específica a alteração de cada paciente”, afirma.
Referência:(abstract 39O) Constitutively activated STAT3 is predictive for trastuzumab resistance in primary HER2 positive breast cancer
