Duas assinaturas de expressão genética recentemente identificadas e testadas podem orientar os médicos na seleção dos pacientes que devem ter resposta a palbociclibe. É o que mostram os dados do estudo italiano apresentado na IMPAKT Cancer Conference, realizada de 7 a 9 de maio, em Bruxelas, na Bélgica.
Ilenia Migliaccio, do Istituto Toscano dei Tumori, liderou o estudo que investiga o mecanismo de resistência a palbociclibe, um inibidor da quinase das proteínas 4 e 6 (CDK4/6), que desempenham um papel na divisão e proliferação celular. Palbociclibe tem se mostrado um agente promissor no tratamento de pacientes com câncer de mama receptor de estrogênio (ER) positivas com status de HER2-negativo.
A via de sinalização CyclinD / CDK4-6 / Rb /E2F é frequentemente desregulada no câncer de mama, particularmente em subtipos luminais, nos quais são comuns a amplificação da ciclina D1 e CDK4. Os dados pré-clínicos sugerem que, para além do ER, outros biomarcadores de resposta a palbociclibe podem ser a amplificação ou superexpressão da ciclina D1, os baixos níveis de proteína p16 e os níveis elevados de retinoblastoma (RB).
Métodos e resultados
A perda genética de retinoblastoma é um conhecido marcador de resistência a palbociclibe, o que levou os investigadores a estudar se uma assinatura genética da perda de RB poderia prever resistência a palbociclibe. Eles ainda procuraram identificar uma assinatura genética com valor preditivo de resposta a palbociclibe.
A equipe identificou duas assinaturas diferentes: uma assinatura mostrou perda de RB funcional no câncer de mama; outra indicou sensibilidade a palbociclibe, que foi identificada comparando 13 linhagens de células sensíveis a palbociclibe com 13 linhagens resistentes (PDSENSsig).
O valor prognóstico e preditivo dessas assinaturas no câncer de mama foi testado em um meta-conjunto de dados (3458). A análise considerou a capacidade das referidas assinaturas de discriminar linhagens de células sensíveis a palbociclibe ou resistentes.
Os testes revelaram que a assinatura RB, que compreendia 87 genes, tem valor preditivo de estado RB no conjunto de dados TCGA em todos os subtipos moleculares. Pacientes não tratados e os doentes que receberam tratamento endócrino com tumores ER-positivo que também expressam níveis elevados da assinatura RB demonstraram significativamente pior sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com pacientes semelhantes com tumores que expressam baixos níveis da assinatura RB; hazard ratio (HR) 2,34; p = 7,5 e-09 e HR 2,56; p = 5,4 E-11, respectivamente. No conjunto de dados de validação, a assinatura RB foi um forte indicador para avaliar a sensibilidade ou resistência a palbociclibe.
A assinatura do segundo gene testado, PBSENSsig, identificou 20 genes associados a linhagens celulares sensíveis a palbociclibe. Os pacientes não tratados ou tratados com tumores endócrinos ER-positivos com alta expressão de PDSENSsig demonstraram ganho significativo de sobrevida livre de progressão em comparação com pacientes com tumores ER-positivos que expressam baixos níveis de PDSENSsig; HR 0,63 (p = 0,0017) e HR 0,66 (p = 0,0061), respectivamente. O preditor PDSENSsig também teve um bom desempenho no conjunto de dados de validação.
Em conclusão, os dados da equipe italiana apresentados na conferência de Bruxelas reforçam um novo paradigma na oncologia. As decisões de tratamento em matéria de quimioterapia adjuvante no câncer de mama foram historicamente com base em fatores clínico-patológicos, mas análises genômicas são utilizadas atualmente para caracterizar os subtipos moleculares do câncer de mama e orientar a escolha do tratamento. Os investigadores identificaram duas assinaturas que podem ter valor preditivo e prognóstico e auxiliar na seleção de pacientes sensíveis ao tratamento com palbociclibe. Evidentemente, novos dados precisam ampliar o corpo de evidências.
“Neste momento não existe nada que nos ajude de forma definitiva a escolher quais são as pacientes que eventualmente deverão se beneficiar do palbociclibe. Esse estudo confirma esse tipo de conhecimento, mas ainda precisa ser validado em outros estudos. Do ponto de vista prático, o estudo poderá vir a nos ajudar a escolher melhor as pacientes, o que é muito importante. É fundamental que a gente identifique quem tem mais chance de se beneficiar. A perspectiva de que esse conhecimento se aplique na pratica clínica é muito bem-vinda”, diz o oncologista Carlos Barrios, do Instituto do Câncer Mãe de Deus, em Porto Alegre.
Referência: 40O Identification of gene expression signatures of palbociclib (PD) response in breast cancer (BC)
