Quimioterapia à base de platina no câncer de próstata metastático com alterações nos genes de reparo do DNA

José Mauricio Mota (foto), chefe do Serviço de Oncologia Clínica Geniturinária do ICESP, médico da Oncologia D’Or e ex-fellow no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, é primeiro autor de estudo publicado no JCO Precision Oncology que evidencia a eficácia da quimioterapia à base de platina no câncer de próstata metastático com alterações nos genes de reparo do DNA.

Alterações nos genes de reparo de danos do DNA (DDR) ocorrem em até 25% dos pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia da quimioterapia à base de platina nessa população de pacientes em comparação ao grupo de pacientes sem alterações em genes de reparo do DNA.

Os pesquisadores avaliaram a resposta à quimioterapia com platina com base no status de alteração dos genes de reparo de danos ao DNA em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração submetidos à pesquisa de alterações genômicas tumorais através do MSK-IMPACT, uma plataforma de next-generation sequencing. Foram considerados DDRmut pacientes com alterações deletérias em ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MRE11, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, ou RAD51C.

Resultados

Entre outubro de 2013 e julho de 2018, 109 pacientes com mCRPC e com resultados de sequenciamento genômico disponíveis receberam quimioterapia à base de platina. Sessenta e quatro dos 109 pacientes eram refratários a taxanos e virgens de tratamento com inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP). Entre esses pacientes, 16/64 (25%) tinham alterações em genes de reparo de DNA (DDRmut), tendo sido associado à maior probabilidade de atingir um declínio do PSA de 50% ou mais a partir do baseline (PSA50; odds ratio, 7,0; 95 % CI, 1,9 a 29,2).

Nesse subgrupo de pacientes, DDRmut foi encontrado em 16/64 pacientes (25%) e foi associado a uma maior probabilidade de atingir um declínio do PSA de 50% ou mais a partir do baseline (PSA50; odds ratio, 7,0; 95 % CI, 1,9 a 29,2). O resultado foi significante mesmo após ajuste para fatores prognósticos conhecidos como PSA pré-tratamento, escore de Gleason, e presença de metástases viscerais. Houve tendência a um tempo de tratamento mais longo com platina no grupo DDRmut (mediana, 3,0 x 1,6 meses; hazard ratio 0,55, 95% CI, 0,29 a 1,24), não tendo sido observada diferenças em sobrevida global.

Uma segunda coorte com 8 pacientes com câncer de próstata DDRmut que receberam terapia à base de platina após um inibidor de PARP foi também avaliada. Três dos 7 pacientes avaliáveis tiveram resposta radiográfica parcial ou doença estável e 2/7 avaliáveis tiveram uma resposta por PSA50. Nenhum dos quatro pacientes com mutações no ATM tiveram respostas à platina, independentemente da exposição prévia ao PARPi.

“A presença de mutação nos genes de reparo de DNA foi associada a melhor resposta por PSA em pacientes que receberam quimioterapia à base de platina após progressão a taxanos. Esse achado justifica a validação prospectiva desse potencial biomarcador para a seleção de pacientes para tratamento com quimioterapia baseada em platina. Respostas foram encontradas em pacientes com alterações deletérias em BRCA2, CDK12, FANCA e PALB2, mas não entre os pacientes com alterações em ATM. Também foram evidenciadas respostas radiológicas e por PSA entre pacientes com câncer de próstata DDRmut que haviam progredido a um inibidor de PARP. Estudos adicionais são necessários para determinar o papel preditivo de genes individuais na sensibilidade à platina no contexto de outros fatores clínicos e genômicos”, concluíram os autores.