Estudo publicado por Krook et al na Molecular Cancer Therapeutics mostra como a resistência ao tratamento com inibidor do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) se desenvolve em pacientes com colangiocarcinoma. Os autores mostram, ainda, que a adição de um inibidor de mTOR às células restaurou sua sensibilidade ao inibidor de FGFR.
A via de sinalização do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) é aberrante em aproximadamente 15-20% dos pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático e diferentes inibidores de FGFR quinase estão sendo avaliados em ensaios clínicos. Aqui, os autores apresentaram os resultados de um paciente com colangiocarcinoma metastático alterado por FGFR2 que se inscreveu em um ensaio clínico de fase II para avaliar o inibidor de FGFR, infigratinib.
Apesar dos resultados iniciais, após oito meses o paciente apresentou progressão da doença. Os pesquisadores realizaram o sequenciamento do DNA do tumor e identificaram variantes de nucleotídeo único (SNVs) que potencialmente impulsionaram a resistência adquirida. “Através de uma abordagem proteômica, identificamos a regulação positiva da via de sinalização PI3K / AKT / mTOR em células com a mutação FGFR2 adquirida (p.E565A e p.L617M) e demonstramos que estratégias de terapia combinada com inibidores de mTOR podem ser usadas para superar a resistência à inibição de FGFR, específica ao infigratinib”, descrevem os autores.
Esses achados devem apoiar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para superar a resistência adquirida em pacientes com colangiocarcinoma, além de impulsionar o desenvolvimento de uma próxima geração de inibidores de FGFR.
"Acreditamos que este estudo é um passo importante para entender a resistência aos medicamentos e melhorar o tratamento deste e de outros cânceres causados por mutações anormais no gene FGFR", disse o autor sênior, Sameek Roychowdhury, oncologista e pesquisador do Centro de Câncer da Universidade Estadual de Ohio.“Nossas descobertas sugerem que um inibidor de mTOR administrado no momento da progressão pode sensibilizar novamente as células tumorais para um inibidor de FGFR em pacientes que desenvolvem resistência a esses agentes", concluiu Roychowdhury.
Referências: Melanie A. Krook, Alexandria Lenyo, Max Wilberding, Hannah Barker, Mikayla Dantuono, Kelly M Bailey, Hui-Zi Chen, Julie W Reeser, Michele R. Wing, Jharna Miya, Eric Samorodnitsky, Amy M. Smith, Thuy Dao, Dorrelyn M Martin, Kristen K Ciombor, John Hays, Aharon G Freud, Sameek Roychowdhury. Efficacy of FGFR inhibitors and combination therapies for acquired resistance in FGFR2-fusion cholangiocarcinoma. Molecular Cancer Therapeutics, 2020; molcanther.0631.2019 DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0631
