Estudos em câncer de mama triplo-negativo apresentados na ASCO 2014 procuraram determinar preditores de resposta aos agentes de platina. Um deles identificou um subconjunto de respondedores à quimioterapia neoadjuvante, mas a previsão se mostrou mais evasiva na doença metastática.
Carboplatina Neoadjuvante
A adição de carboplatina à quimioterapia neoadjuvante beneficiou principalmente pacientes de câncer de mama triplo-negativo ou com história familiar de câncer de mama ou câncer de ovário com mutação BRCA ou RAD51C/ D, de acordo com análise do estudo GeparSixto apresentado por Gunter von Minckwitz¹.
"Em comparação com pacientes sem fatores de risco associados, as taxas de resposta patológica completa tendem a ser maiores em pacientes com histórico familiar ou alteração genética, mas foram ainda superiores quando os dois fatores estavam presentes", disse von Minckwitz, Presidente do German Breast Group e professor de Ginecologia da Universidade de Frankfurt.
"Sem esses fatores de risco, o ganho em resposta patológica completa foi apenas marginal, de 11%", disse ele.
A análise do GeparSixto “pode ajudar a identificar os pacientes com maior benefício do uso de carboplatina como parte da quimioterapia neoadjuvante, para justificar o aumento associado da toxicidade", explicou.
Como pano de fundo, Minckwitz observou que pacientes com câncer de mama triplo-negativo, especialmente aqueles com mutações de BRCA, são sensíveis a agentes que danificam o DNA. Também mutações RAD51C/D predizem alta sensibilidade de platina em câncer de ovário. A adição de carboplatina à quimioterapia com antraciclina ou baseada em taxanos pode aumentar as taxas de resposta patológica completa em pacientes com tumor triplo-negativo.
O estudo de fase II randomizado GeparSixto explorou esses resultados avaliando o efeito da carboplatina adicionado ao paclitaxel semanal e doxorrubicina lipossomal não peguilada em 595 pacientes com câncer de mama triplo-negativo ou HER2-positivo. De acordo com os principais resultados, recentemente publicados², a taxa de resposta patológica completa aumentou 33% quando a carboplatina foi adicionada (P = 0,17, P = 0,2 , segundo dados do GeparSixto), mas o efeito foi totalmente derivado do subgrupo dos pacientes triplo-negativos, cuja probabilidade de resposta patológica completa aumentou 94% e que alcançou uma taxa de resposta completa de 53,2% (P = 0,005).
Histórico familiar e status mutacional
Von Minckwitz apresentou uma análise da resposta à carboplatina em 294 pacientes utilizando uma definição conservadora de resposta patológica completa (ypT0, ypN0). Como endpoint secundário, o grupo também avaliou a resposta de acordo com as mutações de células germinativas (BRCA/RAD) e histórico familiar de câncer de mama ou ovário. Cerca de 14% dos pacientes tinham mutações BRCA1/2, 1% alterações RAD50 /51C e 34% tinham histórico familiar relevante.
A taxa de resposta patológica completa foi de 40% para pacientes sem mutações ou histórico familiar, 49% para aqueles com histórico familiar, 55% para pacientes com alterações genéticas, e 64% para aqueles com histórico familiar e alteração genética.
“Pela definição mais comumente usada para a resposta patológica completa, que inclui casos de carcinoma ductal in situ, o grupo com os dois fatores presentes teve uma taxa de resposta patológica completa 81,8% maior", acrescentou Minckwitz.
O ganho absoluto de resposta patológica completa com a adição de carboplatina foi mais elevado em pacientes com histórico familiar (+27%), e as alterações das células germinativas (+ 23%). Sem fatores de risco, o ganho foi mínimo (11%). A análise está em curso, e mutações de BRCA adicionais serão encontrados.
Biomarcadores na doença metastática
Steven J. Isakoff, do Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School, Boston, informou que os biomarcadores estabelecidos não foram capazes de predizer a resposta à terapia de platina em pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo no estudo TBCRC009³.
TBCRC009 foi um estudo de fase II, multicêntrico, de braço único, avaliando monoterapia de platina (cisplatina ou carboplatina) no tratamento de primeira ou segunda linha de 86 pacientes com câncer de mama triplo-negativo metastático. O estudo constatou que a monoterapia de platina foi ativa na doença esporádica e associada a BRCA1/2.
As taxas de resposta variaram conforme o status das células germinativas BRCA1/2, com respostas observadas em 54,5% dos portadores de BRCA em comparação com 19,7% dos pacientes do tipo selvagem (P=0,022). No entanto, o status BRCA1/2 não previu maior sobrevida global ou livre de progressão.
"Um subconjunto significativo dos pacientes obteve respostas duráveis e permaneceu livre de progressão por mais de 4 anos, mas as respostas duráveis não foram associadas com a mutação BRCA1/2", afirmou.
“Dentro dos triplos-negativos existe uma subpopulação que vai se beneficiar mais ainda, que são as mulheres com mutação do gene BRCA. Nesse subgrupo o tumor em geral é muito sensível à platina. Não é um subgrupo pequeno, 8% das mulheres com câncer de mama têm mutação no BRCA. Em números globais é um número enorme de mulheres. Mas no momento, nenhum guideline internacional usa a carboplatina para tratamento padrão”, explica Sergio Simon, oncologista clínico e diretor do Centro Paulista de Oncologia (CPO).
A resposta não durável não foi prevista pela expressão p63/p73, mutações p53/ PIK3CA, ou subtipo molecular. "É necessário cuidado ao avaliar biomarcadores desenvolvidos no ambiente de pré-tratamento para uso em doença metastática", finalizou Simon.
Referências
1. von Minckwitz G, Hahnen E, Fasching PA, et al: ASCO Annual Meeting. Abstract 1005. PresentedJune 3, 2014.
2. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al: Lancet Oncol 15:747-756, 2014.
3. Isakoff SJ, He L, Mayer EL, et al: ASCO Annual Meeting. Abstract 1020. PresentedJune 3, 2014.
