RUBY: Estudo mostra resultados da imunoterapia no câncer de endométrio

A adição de imunoterapia à quimioterapia padrão no tratamento de primeira linha do câncer de endométrio avançado ou na primeira recorrência melhora significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com a quimioterapia isolada, com tendencia a melhor sobrevida global (SG), como sugerem resultados do estudo de fase 3 RUBY (ENGOT-EN6-NSGO/GOG3031) indicando a primeira confirmação dos benefícios da imunoterapia nessa população de pacientes. O estudo foi destaque no ESMO Virtual Plenary realizado 27 de março e publicado na New England Journal of Medicine (NEJM). “Este estudo mostra um grande avanço no tratamento das pacientes com câncer de endométrio”, avalia a oncologista Maria Del Pilar Estevez Diz (foto).

Carboplatina-paclitaxel (CP) é padrão de cuidado (SOC) para tratamento de primeira linha do câncer de endométrio avançado ou na primeira recorrência, mas o uso de anti-PD-1 com quimioterapia tem potencial efeito sinérgico nesse tumor. O estudo RUBY (NCT03981796) avaliou a eficácia e segurança do anti-PD-1 dostarlimabe (D)+CP em A/R EC em comparação com CP isoladamente.

Neste estudo global, de fase 3 (RUBY) foram incluídos pacientes com câncer de endométrio primário avançado (estádio III ou IV) ou câncer de endométrio em primeira recorrência. Os pacientes elegíveis foram randomizados 1:1 para receber dostarlimabe 500 mg, ou placebo (PBO), mais carboplatina AUC 5 e paclitaxel 175 mg/m²Q3W (6 ciclos), seguido de dostarlimabe 1000 mg, ou PBO em monoterapia Q6W por até 3 anos.

Os objetivos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) pela avaliação do investigador por RECIST v1.1 e sobrevida global (SG). O método gráfico foi usado para testar hipóteses de SLP na população com deficiência de mismatch repair ou instabilidade de microssatélite (dMMR/MSI-H), depois na população geral e SG na população geral. Uma análise exploratória pré-especificada de SLP também foi realizada em pacientes proficientes em MMR (MMRp)/MS estável (MSS), além da análise de segurança.

Resultados

Dos 494 pacientes randomizados (245 D+CP; 249 PBO+CP), 23,9% tinham tumores dMMR/MSI-H (53 D+CP; 65 PBO+CP), 47,8% tinham doença recorrente; 18,6% e 33,6% tinham estádios da doença III e IV, respectivamente. Os resultados de SLP e SG são apresentados na tabela abaixo. A descontinuação de dostarlimabe ou PBO devido a eventos adversos ocorreu em 17,4% dos pacientes recebendo D+CP e 9,3% dos pacientes recebendo PBO+CP. O perfil de segurança de D+CP foi geralmente consistente com o perfil de segurança de cada medicamento.

A SLP mediana foi de 11,8 meses em pacientes tratados com o inibidor de PD-1 dostarlimabe e quimioterapia padrão (carboplatina e paclitaxel), em comparação com 7,9 meses naqueles tratados com quimioterapia padrão e placebo (razão de risco [HR] 0,64; intervalo de confiança [IC] 0,507-0,800, p<0,0001). Em pacientes com tumores "quentes" com deficiência das enzimas de reparo (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), a SLP não pôde ser estimada no grupo de imunoterapia + quimioterapia porque poucos cânceres progrediram durante o acompanhamento de 25 meses. Em contraste, a SLP foi de 7,7 meses no grupo de quimioterapia+placebo (HR 0,28; IC 0,162-0,495, p<0,0001). Análise dos resultados em pacientes com tumores "frios" que eram proficientes para as enzimas de reparo (MMRp) ou com estabilidade de microssatélites (MSS) mostrou SLP de 9,9 meses e 7,9 meses, respectivamente (HR 0,76; CI 0,592-0,981, NA).

“Esta é a maior notícia para pacientes com câncer de endométrio há mais de 30 anos”, disse o pesquisador principal, o oncologista Mansoor Mirza, do Copenhagen University Hospital, Dinamarca. “Esses resultados mostraram melhora sem precedentes na SLP como resultado da adição de imunoterapia à quimioterapia padrão, especialmente em 25% dos pacientes com os chamados tumores endometriais ‘quentes’ que têm mecanismos de reparo do DNA deficientes”, acrescentou.

Em síntese, os resultados da adição de imunoterapia à quimioterapia no estudo atual foram mantidos por pelo menos dois anos. Em pacientes com tumores com deficiência nas enzimas de reparo do DNA ou instabilidade de microssatélites, 61,4% estavam livres de progressão da doença em dois anos, em comparação com 15,7% no grupo que recebeu apenas quimioterapia.

Os resultados também apontam tendência inicial de SG em favor do tratamento combinado. No grupo de imunoterapia+quimioterapia, 71,3% dos pacientes estavam vivos em 24 meses, em comparação com 56% no grupo de quimioterapia+placebo. Entre aqueles com tumores "quentes", a SG foi de 83,3% e 58,7%, respectivamente. Naqueles com tumores "frios", a SG foi de 67,7% e 55,1%, respectivamente.

Pilar observa que apesar de altamente curável em estádios iniciais, cerca de 20% das pacientes têm o diagnóstico em estádios mais avançados, com poucas opções de tratamento com quimioterapia. “A imunoterapia com o anti PD-1 dorstarlimabe já era aprovada em pacientes com doença recorrente, após a exposição a quimioterapia baseada em platina, com excelente resposta. Neste estudo, a adição do anti PD-1 dorstarlimabe à quimioterapia sistêmica com carboplatina e paclitaxel (tratamento padrão) demonstrou ganho consistente de SLP. Esse ganho foi muito importante em pacientes com dMMR ou MSI-H”, afirma Pilar.

“A identificação de pacientes com dMMR é disponível em nosso meio, através da IHQ para as enzimas de reparo do DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), a ausência de expressão de pelo menos uma dessas proteínas na IHQ caracteriza o grupo com dMMR, que teve o maior benefício com o tratamento”, acrescenta.

“Os dados de sobrevida global ainda não estão maduros, mas com grande potencial para ganho. Este é um resultado importante para as pacientes com câncer de endométrio, particularmente aquelas com dMMR”, conclui a oncologista.

O câncer de endométrio é o sexto câncer mais comum em mulheres em todo o mundo, com mais de 400.000 novos casos por ano, e tanto a incidência quanto a mortalidade estão em elevação. Após a identificação de quatro subgrupos moleculares de câncer de endométrio, as diretrizes europeias e americanas agora recomendam testar o status das enzimas de reparo do DNA do tumor para classificação de risco e potencialmente para ajudar a orientar o tratamento e melhorar os resultados.

Clinical trial identification: NCT03981796. 

Referência: Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer - Mansoor R. Mirza, M.D., Dana M. Chase, M.D., Brian M. Slomovitz, M.D., René dePont Christensen, Ph.D., Zoltán Novák, Ph.D., Destin Black, M.D., Lucy Gilbert, M.D., Sudarshan Sharma, M.D., Giorgio Valabrega, M.D., Lisa M. Landrum, M.D., Ph.D., Lars C. Hanker, M.D., Ashley Stuckey, M.D. et al.,  for the RUBY Investigators* - March 27, 2023 - DOI: 10.1056/NEJMoa2216334