Resultados do estudo clínico SWOG S1416 mostraram que a adição do inibidor de PARP veliparibe à quimioterapia aumentou significativamente o tempo de sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) com fenótipo BRCA-like. Publicado em janeiro no Lancet Oncology, o estudo é o primeiro a demonstrar um benefício do inibidor de PARP no câncer de mama triplo-negativo metastático com um fenótipo BRCA-like, na ausência de mutações germinativas nos genes BRCA1 ou BRCA2. “O trabalho funciona como um gerador de hipótese para se desenhar estudos melhores para essa população de pacientes”, avalia a oncologista Laura Testa (foto).
O fenótipo BRCA-like é observado em 40 a 50% dos cânceres de mama triplo negativo, tornando esses achados e a classificação BRCA-like relevantes para uma proporção substancial de pacientes com TNBC.
S1416 é um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, conduzido em 154 centros clínicos acadêmicos e comunitários nos EUA, que avalia a eficácia da cisplatina combinada com o inibidor de PARP veliparibe em três grupos pré-definidos de câncer de mama metastático: com mutação germinativa BRCA1/2, BRCA-like e não-BRCA-like.
Os pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais, câncer de mama triplo-negativo metastático ou recorrente ou câncer de mama metastático ou recorrente associado a BRCA1/2, performance status ECOG 0–2 e deviam ter recebido até uma linha de quimioterapia para doença metastática.
Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber cisplatina intravenosa (75 mg/m2, dia 1) combinada com veliparibe ou placebo (300 mg por via oral duas vezes ao dia, dias 1–14) em um ciclo de 21 dias. O teste central após a randomização classificou os pacientes como BRCA1/2 da linhagem germinativa mutado ou selvagem. Um painel de biomarcadores estabelecido a priori foi usado para classificar pacientes com linhagem germinativa BRCA1/2 selvagem em grupos de fenótipo BRCA-like e não-BRCA-like, com status BRCA-like com base em pelo menos um dos biomarcadores: score de instabilidade genômica (≥42), mutações somáticas de BRCA1/2, metilação do promotor de BRCA1 ou mutações da linhagem germinativa de reparo de recombinação homóloga não BRCA1/2.
O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador, analisada separadamente para os três grupos de biomarcadores pré-definidos com um valor α pré-especificado para cada análise. As análises de eficácia foram feitas por intenção de tratar e incluíram todos os pacientes elegíveis. As análises de segurança das toxicidades relacionadas ao tratamento incluíram todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de veliparibe ou placebo.
Resultados
Entre 7 de julho de 2016 e 15 de junho de 2019, 335 pacientes foram inscritos, e 320 pacientes (n=162 para cisplatina mais veliparibe, todas mulheres; e n=158 para cisplatina mais placebo, 157 mulheres e um homem) foram elegíveis para avaliação de eficácia. 247 pacientes foram classificados em três grupos de biomarcadores: BRCA1/2 com mutação germinativa (n=37), BRCA-like (n=101) e não-BRCA-like (n=109). 73 pacientes não puderam ser classificados devido à falta de informações sobre biomarcadores. O acompanhamento médio foi de 11,1 meses (IQR 5,6–20,8).
No grupo com mutação germinativa BRCA1/2, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 6,2 meses (95% CI 2,3–9,2) no grupo de cisplatina mais veliparibe e 6,4 meses (4,3–8· 2) no grupo cisplatina mais placebo (HR 0·79 [95% CI 0·38–1·67]; log-rank p=0·54). No grupo BRCA-like, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,9 meses (95% CI 4,3–7,8) no grupo cisplatina mais veliparibe versus 4,2 meses (2,3–5,0) no grupo cisplatina mais placebo (HR 0·57 [95% CI 0·37–0·88]; p=0·010). No grupo não-BRCA-like, a mediana de SLP foi de 4,0 meses (95% CI 2,5–4,7) no grupo cisplatina mais veliparibe versus 3,0 meses (2,2–4,4) no grupo cisplatina mais placebo (HR 0·89 [95% CI 0·60–1·33]; p=0·57).
Os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior mais comuns foram neutropenia (71 [46%] de 155 pacientes no grupo cisplatina mais veliparibe versus 29 [20%] de 147 no grupo cisplatina mais placebo), leucopenia (42 [27 %] vs 11 [7%]), anemia (35 [23%] vs 12 [8%]) e trombocitopenia (29 [19%] vs quatro [3%]).
Eventos adversos graves atribuídos ao tratamento ocorreram em 48 (31%) pacientes no grupo cisplatina mais veliparibe e 53 (36%) pacientes no grupo cisplatina mais placebo. Dois pacientes foram à óbito por eventos adversos adversos relacionados ao tratamento, um no grupo cisplatina + veliparibe (sepse) e um no grupo cisplatina mais placebo (lesão renal aguda devido à cisplatina mais insuficiência cardíaca devido à exposição anterior à doxorrubicina).
Em síntese, a adição de veliparibe à cisplatina melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer de mama metastático triplo-negativo BRCA-like, mas não em pacientes com câncer de mama metastático não-BRCA-like.
“É muito interessante ver que a adição de veliparibe à platina apresentou benefício em pacientes BRCA-like, porém o efeito é modesto. É importante destacar que a adição do inibidor de PARP não demonstrou benefício tanto na paciente BRCA-mutada, como na paciente não-BRCA-like. O benefício foi observado exclusivamente nessa população BRCA-like, com acréscimo do tempo de progressão em termos absolutos muito pequeno”, ressalta Laura. "Nesse estudo, a mielotoxicidade da combinação com platina foi significativamente mais frequente, mesmo com a droga escolhida sendo cisplatina ao invés da carboplatina como no estudo BROCADE3", acrescenta.
Para os autores, embora não mudem imediatamente a prática, os resultados do S1416 abrem novas direções de ensaios clínicos, ampliando a população de pacientes que poderiam se beneficiar da terapia com inibidores da PARP. “Com demonstração de eficácia no câncer de mama triplo-negativo fenótipo BRCA-like, os resultados do S1416 fornecem uma base para expandir o papel terapêutico dos inibidores de PARP além da mutação germinativa BRCA no câncer de mama”, concluíram.
O trabalho foi financiado pelo National Cancer Institute e National Institute of General Medical Sciences (US National Institutes of Health); Myriad Genetics; the Biomarker, Imaging, and Quality of Life Studies Funding Program (awarded by the National Cancer Institute); e Universidade do Kansas Cancer Center.
O estudo está em andamento e registrado no ClinicalTrials.gov, NCT02595905.
Referência: Rodler E, Sharma P, Barlow W, et al “Cisplatin with veliparib or placebo in metastatic triple-negative breast cancer and BRCA mutation-associated breast cancer (S1416): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial,” Lancet Oncology, publ. online Jan. 6, 2023; https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00739-2
