Sarcoma e hereditariedade

Estudo internacional que incluiu 1162 pacientes com 32 subtipos diferentes de sarcoma concluiu que cerca de metade dos pacientes com sarcoma têm variações em genes conhecidos e com implicações para o tratamento e gestão do risco de câncer. Os resultados foram publicados no Lancet Oncology ¹. “Esse é um keypaper que pode começar a mudar o modo de fazer o diagnóstico de predisposição hereditária ao câncer, em especial aos sarcomas”, afirmou o oncologista Benedito Mauro Rossi, do Grupo de Estudos de Tumores Hereditários (GETH). O oncogeneticista José Claudio Casali (foto) comenta os principais aspectos do estudo.

Pacientes com diferentes tipos de sarcoma (Tabela 1), sendo 586 homens e 576 mulheres, realizaram testes de sequenciamento genético utilizando amostras de sangue (n= 1114) ou saliva (n=48) para avaliar 72 genes. Entre os 1162 pacientes avaliados, a idade média ao diagnóstico de sarcoma foi de 46 anos (variando de 29 a 58 anos), 170 (15%) tinham vários cânceres primários e 155 (17%) de 911 famílias foram enquadradas em síndromes já conhecidas que predispõem ao câncer. No universo pesquisado, 638 indivíduos (55%) apresentaram um excesso de variantes germinativas patogênicas (odds ratio [OR] de 1, 43; p<0, 0001). Em 217 indivíduos foram identificadas 227 variantes patológicas conhecidas ou esperadas, todas associadas com a idade mais precoce do diagnóstico de câncer. Além de TP53, ATM, ATR e BRCA2, um excesso inesperado de variantes patogênicas foi visto em ERCC2.

Em relação ao grupo-controle, os pacientes do braço de investigação tiveram duas vezes mais variantes patogênicas e a carga cumulativa de mutações também foi positivamente correlacionada com a idade mais precoce do diagnóstico de câncer (p = 0, 0032).
 
Os autores sustentam que até agora poucos estudos têm sistematicamente integrado genótipos com padrões de câncer familiar em populações de sarcoma, o que destacam entre os diferenciais da pesquisa. “Este estudo baseia-se em uma coorte mundial de 1162 pacientes com sarcoma, contendo informações detalhadas sobre fenótipo, carga de câncer familial e a patologia dos sarcomas”.
 
Em conclusão, um em cada seis pacientes pertence a famílias que foram enquadradas nos critérios para síndromes de câncer hereditário, a maioria não reconhecida anteriormente. Um em cada 10 pacientes pertence a famílias que carregam uma excessiva carga de câncer, mas não são classificadas em síndromes conhecidas. Mais da metade dos pacientes de sarcoma avaliados no estudo abrigava variantes patológicas de células germinativas, sendo que 1 em cada 4 com variantes que têm influência na escolha da terapia. Um em cada cinco pacientes abrigava variantes patogênicas e um em cada 15 abrigava mutações clinicamente acionáveis.

“Nós mostramos pela primeira vez a contribuição de estudos genéticos no risco de sarcoma, sugerindo uma importante carga genética subvalorizada”, aponta o estudo, sugerindo que a compreensão sobre câncer hereditário dentro da gestão do sarcoma pode seguir o mesmo caminho que tem orientado a gestão do câncer de mama e de intestino.

Tabela 1

Análise
 
Na opinião do oncogeneticista José Claudio Casali da Rocha, do Grupo COI e do Hospital Erasto Gaertner, em Curitiba, cinco aspectos do estudo merecem destaque.
 
1 - Sarcomas são rumores raros, alguns deles claramente associados a síndromes de câncer hereditário como a síndrome de Li-Fraumeni (sarcomas ósseos e de partes moles), tipo 1 (tumores de baÍnha do nervo periférico e a síndrome de Gardner (tumor desmóide). O estudo mostrou que sarcomas podem também ocorrer como parte do espectro de outras síndromes cuja associação não era conhecida, como a síndrome do câncer de mama e/ou ovário hereditária (HBOC) e Ataxia Teleangectásica, cujas mutações em heterozigose já vinham sendo estudadas como predisponentes para outros tumores.
 
2 - A investigação de causas genéticas de sarcomas é relevante para o paciente que poderia desenvolver outros tumores primários no futuro, bem como para seus descendentes e outros familiares relacionados, permitindo ações de prevenção individualizadas direcionadas pelos riscos associados à mutação familial.
 
3 - O estudo revela que variantes em genes de reparo do DNA como o ERCC2, ATM, TP53, ATR e BRCA2 poderiam estar associados com um maior risco de desenvolvimento de sarcomas. Em geral mutações em vias de reparo dependem de exposição ambiental e hábitos, reforçando a hipótese de que além de exames preventivos, os portadores devem almejar mudanças no seu estilo de vida visando menores exposições a agentes carcinogênicos ambientais, como adutos do DNA e xenobióticos, bem como agentes oxidantes. 

4 - O estudo revela que os sarcomas têm como principal causa a predisposição genética e a variabilidade de subgrupos histológicos tem associação com vários genes de predisposição ao câncer. Também abre novas questões ainda não respondidas tais como quais serão as implicações no seguimento e no tratamento desses pacientes, considerando que vários desses genes estão associados a resistência a quimio- e a radioterapia. 

5 - Por último, a alta frequência de mutações hereditárias em alguns subtipos de sarcomas reforça a necessidade de aconselhamento genético e investigação molecular. O sistema de saúde precisa se adaptar às novas tecnologias diagnósticas para garantir o acesso e os benefícios da prevenção com equidade aos diversos segmentos sociais da população.

Referência: Monogenic and polygenic determinants of sarcoma risk: an international genetic study - Ballinger, Mandy L et al. - The Lancet Oncology, Volume 17, Edição 9, 1261 – 1271