Estudo brasileiro realizou o sequenciamento completo do exoma para identificar novos genes de predisposição ao câncer de mama e/ou ovário. Fruto da tese de doutorado da bióloga molecular Paula Silva Felício (na foto, à direita), o trabalho foi publicado no periódico Human Mutation. A geneticista molecular Edenir Inêz Palmero, docente do Hospital de Câncer de Barretos (Hospital de Amor) e docente-pesquisadora do Instituto de Pesquisa Pelé Pequeno Príncipe, de Curitiba, é a autora sênior.
Os pesquisadores realizaram o sequenciamento completo do exoma (do inglês, whole‐exome sequencing - WES) no DNA da linhagem germinativa de 52 com alto risco para síndrome de câncer de mama e ovário hereditário e ausência de variantes patogênicas nos genes classicamente associados ao câncer de mama e ovário hereditários, tais como BRCA1, BRCA2 e TP53.
Todas as variantes foram classificadas utilizando informações de bancos de dados populacionais e específicos de doenças, ferramentas de predição in silico e seguindo as diretrizes preconizadas pelo Colégio Americano de Genética e Genômica (ACMG). De forma complementar, análise de perda de heterozigose (LOH) de amostras tumorais assim como análises de segregação foram realizadas sempre que possível.
As variantes identificadas foram investigadas em uma segunda coorte independente de 17 casos de câncer de mama (provenientes do AC Camargo Cancer Center).
O estudo permitiu a identificação de variantes patogênicas/provavelmente patogênicas em genes conhecidamente associados ao desenvolvimento do câncer hereditário, tais como CHEK2, MUTYH, PMS2 e RAD51C. De forma adicional, variantes raras e potencialmente patogênicas foram identificadas em genes de reparo de DNA (FAN1, POLQ e RAD54L) e outros genes relacionados ao câncer, como DROSHA e SLC34A2.
“Curiosamente, a variante c.149T> G no gene FAN1 foi identificada em duas famílias não relacionadas e apresentou perda de heterozigose no tecido tumoral de uma delas”, observaram os autores, ressaltando que o trabalho trouxe novos insights sobre o papel de fatores de risco genéticos potencialmente novos na predisposição ao câncer de mama e ovário hereditário.
Os resultados sugerem que vários genes associados ao surgimento e progressão tumorais também podem ter um papel no câncer de mama e ovário hereditário, como RAD54L, FAN1, DROSHA, POLQ e SLC34A2. Além disso, o estudo fornece evidências adicionais para a associação de genes de risco moderado, como CHEK2, RAD51C e PMS2 ao desenvolvimento de câncer de mama e ovário familial. “Esses avanços ajudarão na catalogação molecular de tumores de mama e ovário hereditário que não apresentam variantes patogênicas nos genes BRCA1/BRCA2”, destacaram.
"Embora os tumores hereditários representem apenas uma pequena fração da totalidade dos casos de câncer (cerca de 10% dos casos), é de fundamental importância o seu reconhecimento e o correto acompanhamento desses pacientes e de suas famílias. O teste genético dessas famílias é muito importante, e um resultado negativo (ou seja, a ausência de variantes patogênicas em genes sabidamente associados a este tipo de câncer, tais como BRCA1, BRCA2, PALB2 e outros) não exclui a possibilidade de serem tumores hereditários. Como mostramos no presente estudo, diversos outros genes de alto e moderado risco podem estar envolvidos na predisposição hereditária ao câncer de mama", concluíram.
O estudo contou com a colaboração do Hospital de Câncer de Barretos (Hospital de Amor), A.C.Camargo Cancer Center, McGill University e Mayo Clinic, e foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e pelo Programa Nacional de Apoio à Atenção Oncológica (PRONON).
Referência: Felicio, PS, Grasel, RS, Campacci, N, et al. Whole‐exome sequencing of non‐BRCA1/BRCA2 mutation carrier cases at high‐risk for hereditary breast/ovarian cancer. Human Mutation. 2020; 1– 10. https://doi.org/10.1002/humu.24158
