Estudo de Shen et al publicado na Cell Reports1 identificou biomarcadores que têm potencial para estratificação de risco e abrem caminho para alvos terapêuticos nos tumores testiculares de células germinativas. Os oncologistas Diogo Assed Bastos (foto) e Flavio Mavignier Cárcano* comentam os resultados.
O estudo avaliou 137 tumores testiculares de células germinativas (TGCTs, da sigla em inglês), considerando suas características genômicas, epigenômicas, transcriptômicas e proteômicas. As amostras foram classificadas como 100% “puras” e “dominantes” por > 60% de presença de determinada histologia. O conjunto de 137 tumores consistiu de 72 seminomas, 18 carcinomas embrionários, 9 carcinomas embrionários dominantes, 3 teratomas maduros, 10 teratomas maduros dominantes, 3 teratomas imaturos dominantes, 5 tumores do saco vitelino, 8 tumores do saco vitelino dominante e 9 tumores mistos, sem componente dominante. Os pesquisadores compararam seminoma puro (n = 72) com tumores não seminomatosos (NSGCTs, n = 65).
Resultados
Os resultados da análise mostram que esses tumores exibiram alta aneuploidia e poucas mutações somáticas. A mutação somática de apenas três genes alcançou significância - KIT, KRAS e NRAS - exclusivamente em amostras com componentes de seminoma.
Análises integradas identificaram padrões moleculares distintos que caracterizaram os principais subtipos histológicos: seminoma, carcinoma embrionário, tumor do saco vitelino e teratoma.
Para os autores, diferenças marcantes na metilação global do DNA e na expressão de microRNAs entre os subtipos histológicos destacam um provável papel dos processos epigenômicos na determinação dos destinos histológicos nos TGCTs. “Também identificamos um subconjunto de seminomas puros definidos por mutações de KIT, aumento da infiltração imunológica, DNA desmetilado e diminuição do número de cópias do KRAS. Relatamos potenciais biomarcadores para estratificação de risco, como miRNA especificamente expresso em teratoma, e outros com potencial diagnóstico molecular, como a metilação CpH (CpA / CpC / CpT) identificando carcinomas embrionários.
O estudo está disponível, em acesso aberto.
Referências: Integrated Molecular Characterization of Testicular Germ Cell Tumors - Shen et al., 2018, Cell Reports 23, 3392–3406 June 12, 2018 - DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.039
Avanços na compreensão do câncer testicular
Por Diogo Assed Bastos e Flavio Mavignier Cárcano
Importante estudo realizou a integração dos dados histológicos e análises genômicas, epigenômicas, transcriptômicas e proteômicas de 137 tumores germinativos primários de testículo, tanto seminoma puro e tumores não-seminomatosos. Os achados confirmam dados de estudos prévios demonstrando que os tumores de células germinativas do testículo apresentam, de forma geral, uma baixa carga mutacional tumoral e poucas mutações “drivers”, que somente foram identificadas em casos com componente de seminoma.
Um dos achados mais importante deste estudo foi a identificação de um subtipo molecular do seminoma com mutação no gene KIT, que apresenta características específicas: história mais prevalente de criptorquidismo, presença de altos níveis de infiltrado linfocitário tumoral, ausência de metilação de DNA, e baixo numero de cópias e mutações no gene KRAS, além de menor frequência de eventos de isocromossomo 12p.
Outro achado importante foi relacionado à análise de micro RNA’s, que identificou alta expressão de miR-375 em componentes de teratoma e tumor de seio endodérmico, que é um possível e promissor biomarcador circulante que vem sendo estudado para identificar neoplasia residual após quimioterapia em pacientes com tumor germinativo avançado. Um terceiro ponto importante do estudo foi a identificação de potenciais estratégias para terapia alvo: (1) altos níveis de metilação de DNA nos casos de tumor não-seminomatosos, especialmente carcinoma embrionário, pode levar a estudos com inibidores de metiltransferase; (2) identificação de silenciamento epigenético de BRCA1 e RAD51C em 35% de tumores não seminomas, o que pode conferir sensibilidade com uso de inibidores de PARP. Estes últimos devem ser foco de novos estudos clínicos, visto que os não-seminomas conferem um pior prognóstico quando comparados aos seminomas.
De forma global, este é um dos estudos mais completos de análise molecular integrada com dados clínicos e histológicos de tumores germinativos de testículo, trazendo novos dados relacionados a mecanismos de tumorigênese e também novos potenciais alvos terapêuticos.
*Diogo Assed Bastos - Membro Titular do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês. Oncologista do Grupo de Tumores Genito-urinários do ICESP. Membro do Grupo de Tumores Genito-urinários do LACOG.
Flavio Mavignier Cárcano - Oncologista Clínico do Hospital de Câncer de Barretos, Divisão de Tumores Genito-urinários
